Giancarlo Cerveri MD PhD ASST Fatebenefratelli Sacco Milano La patologia depressiva ed il diabete: Quali sfide per una medicina di genere basata sulle evidenze? Giancarlo Cerveri MD PhD ASST Fatebenefratelli Sacco Milano Milano, 9 Marzo 2016

Depressione e patologie organiche

Quali condizioni? La condizioni mediche frequentemente associate a depressione comprendono: Stroke, Alzheimer, Parkinson, cancro, patologie cardiovascolari, disturbi endocrini (come diabete o disturbi della tiroide), deficit di Vit. B 12, fibromialgia, sindrome del colon irritabile e sindrome da affaticamento cronico. Più in generale qualunque condizione medica che provoca disabilità rilevante o dolore cronico. Benoit et al., J Clin Psychiatry 1999;60[suppl 20]:9–15.

Comorbidità di ansia o depressione con patologia organica

La comorbidità di ansia e depressione con patologie organiche Nonostante percentuali così elevate di copresenza tra depressione e patologie organiche, solo 1 soggetto su 5 di coloro che presentano una patologia medica e un disturbo d’ansia o depressivo riceve un adeguato trattamento per la patologia psichiatrica Spitzer et al., 1999.

La prevalenza di disturbi depressivi risulta aumentare con l’incremento della gravità della patologia organica Katon et al., Epidemiology of depression in primary care. Gen Hosp Psychiatry. 1992;14:237. Staab et al., Detection and diagnosis of psychiatric disorders in primary medical care settings. Med Clin North Am. 2001;95:85:579-596.

La prevalenza di depressione nella patologia organica -1 La depressione risulta un disturbo caratterizzato da una elevata prevalenza in patologie somatiche: Infarto del Miocardio Frasure-Smith et al., Depression and 18 month prognosis after myocardial infarction. Circulation 1995; 91:999–1005 Diabete Mellito Anderson et al., The prevalence of comorbid depression in adults with diabetes. Diabetes Care 2001; 24:1069–1078 Insufficienza cardiaca congestizia Freedland et al: Prevalence of depression in hospitalized patients with congestive heart failure. Psychosom Med 2003; 65:119–128

La prevalenza di depressione nella patologia organica -2 Cancro Hammerlid & Ahlner-Elmqvist A prospective multicentre study in Sweden and Norway of mental distress and psychiatric morbidity in head and neck cancer patients. Br J Cancer 1999; 80:766–774 Stroke Everson S: Depressive symptoms and increased risk of stroke mortality over a 29-year period. Arch Intern Med 1998; 158:1133–1139 Frattura dell’anca Holmes J, House A: Psychiatric illness predicts poor outcome after surgery for hip fracture. Psychol Med 2000; 30: 921-922

L’impatto della patologia depressiva sulla clinica medica La sintomatologia depressiva è associata a: Peggiore qualità della vita (QoL) Geerlings et al., The longitudinal effect of depression on functional limitations and disability in older adults: an eight-wave, prospective, community-based study. Psychol Med 2001; 31:1361–1371 Scarso miglioramento clinico dopo la malattia De Jonge P, Ormel J, Slaets JPJ, et al: Depressive symptoms in the elderly predict poor adjustment after somatic events. Am J Geriatr Psychiatry 2004; 12:57–64 Aumento di mortalità (non da suicidio) Schulz et al. Depression as a risk factor for non-suicide mortality in the elderly. Biol Psychiatry 2002; 52:205–225

I fattori di rischio individuali Numerosi fattori di rischio potenziali per la depressione sono stati descritti in letteratura: Sesso Caratteristiche di personalità Fumo di sigaretta Stato funzionale e salute Funzionamento Età sociale e supporto Il ruolo dei differenti fattori di rischio rimane tuttavia non chiaro a causa della loro considerevole interrelazione e/o sovrapposizione nel determinare la covarianza negli esiti del disturbo depressivo.

L’analisi dei fattori di rischio In una metanalisi condotta sui fattori di rischio per la depressione gli autori hanno raccolto i risultati di 45 ricerche di letteratura e hanno calcolato la potenza dei singoli fattori di rischio, individuali e sociali nel interferire con la probabilità di sviluppare patologia depressiva. Cole &Dendukuri Risk factors for depression among elderly community subjects: a systematic review and meta-analysis. Am J Psychiatry. 2003 Jun;160(6):1147-56.

Rischio e genere Cole &Dendukuri Risk factors for depression among elderly community subjects: a systematic review and meta-analysis. Am J Psychiatry. 2003 Jun;160(6):1147-56.

Disabilità Cole &Dendukuri Risk factors for depression among elderly community subjects: a systematic review and meta-analysis. Am J Psychiatry. 2003 Jun;160(6):1147-56.

Perdita Cole &Dendukuri Risk factors for depression among elderly community subjects: a systematic review and meta-analysis. Am J Psychiatry. 2003 Jun;160(6):1147-56.

Disturbi del sonno, solitudine, precedenti episodi depressivi Cole &Dendukuri Risk factors for depression among elderly community subjects: a systematic review and meta-analysis. Am J Psychiatry. 2003 Jun;160(6):1147-56.

Depressione e Cicli Vitali della Donna

La dimensione del fenomeno

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In the EU, mental and other disorders of the brain are responsible for a huge proportion of overall burden of disease: almost 1 in 3 of all years of life lost due to premature mortality in women, and almost 1 in 4 in men are due to disorders of the brain. The three most important contributors to burden of disease are DEPRESSION (7.2% of the overall burden of disease in Europe), ALZHEIMER'S DISEASE/DEMENTIA (3.7%) and ALCOHOL USE DISORDERS (3.4%). 19

Differenze di genere nella prevalenza lifetime dei disturbi affettivi Disturbo Donne Uomini F/M ratio Depressione Maggiore 21,3 12,7 1,68 Distimia 8,0 4,8 1,67 Disturbo Bipolare Bipolare I 0,9 0,7 1,29 Bipolare II 0,5 0,4 1,25 Disturbo Affettivo Stagionale 6,3 1,0 Prevalenza % Disturbo Donne Uomini F/M ratio Depressione Maggiore 21,3 12,7 1,68 Distimia 8,0 4,8 1,67 Disturbo Bipolare Bipolare I 0,9 0,7 1,29 Bipolare II 0,5 0,4 1,25 Disturbo Affettivo Stagionale 6,3 1,0 A differenza della riscontrata maggiore frequenza della Depressione Unipolare nella donna, anche per quanto attiene alle forme con decorso protratto (Distimia), i tassi per il Disturbo Bipolare (DB) non si discostano significativamente nei due generi, anche se tra le donne l’esordio del DB tende a essere più tardivo e il decorso segnato da più episodi depressivi, misti nonché da una maggiore frequenza di ciclicità rapida. Il DB II, infine, prevale nel genere femminile, dove si riscontra, inoltre, un più elevato decorso stagionale dei disturbi affettivi. Infatti, più dell’80% dei Disturbi Affettivi Stagionali (SAD) si verifica nelle donne. Arnold LM. Gender differences in bipolar disorder. Psychiatr Clin North Am 2003;26(3):595-620. Burt VK, Hendrick VC. Concise Guide to Women's Mental Health. Washington, D.C.: American Psychiatric Publishing Inc, 2001. Noble RE. Depression in women. Metabolism 2005;54(5 Suppl 1):49-52. Modificata da: Burt VK, et al., 2001 21

Cause della maggiore prevalenza di Depressione Maggiore nella donna Artefatto Fattori psicosociali Fattori biologici In questa illustrazione le possibili cause delle differenze di genere per i disturbi affettivi sono discusse all’interno di una ipotesi unitaria. È, infatti, poco plausibile che l’elevato riscontro di depressione nella donna sia interamente spiegabile come un artefatto diagnostico, dovuto a una maggiore tendenza all’“help-seeking behavior” o al “self-report”, o il semplice risultato di modelli diversi di socializzazione e/o di acquisizione di ruoli. È stata rilevata l’importanza di una significativa correlazione con i disturbi d’ansia e, tra i fattori biologici, si ipotizza un effetto primario post-puberale degli ormoni gonadici sul sistema limbico iperattivo. Luyten P, Sabbe B, Blatt SJ, et al. Dependency and self-criticism: relationship with major depressive disorder, severity of depression, and clinical presentation. Depress Anxiety 2006 Dec 1; [Epub ahead of print] Parker GB, Brotchie HL. From diathesis to dimorphism: the biology of gender differences in depression. J Nerv Ment Dis 2004;192(3):210-6. 22

Rischio di disturbi dell’umore Cambiamenti ormonali Periodo premestruale Puerperio Perimenopausa Rischio di disturbi dell’umore

Ormoni sessuali e cervello Ciclo mestruale Gravidanza Menopausa Gli estrogeni condizionano le manifestazioni di alterato tono affettivo lungo tutto l’arco vitale femminile. Per esempio, è frequente assistere all’esordio o al peggioramento depressivo durante la fase premestruale del ciclo. In fase premestruale è documentato un aumento delle ospedalizzazioni e dei tentativi di suicidio, per l’esacerbazione degli episodi depressivi in questa fase che comporta un aumento della gravità dei sintomi, la comparsa di nuovi sintomi e la possibile perdita di controllo degli impulsi. In questa fase si registra anche un incremento dei comportamenti antisociali. Walf AA, Frye CA. A review and update of mechanisms of estrogen in the hippocampus and amygdala for anxiety and depression behavior. Neuropsychopharmacology 2006;31(6):1097-111. Si ringrazia il prof. G. Biggio. Le fluttuazioni degli ormoni in queste condizioni fisiologiche modificano il trofismo cellulare Modificata da: Biggio G, 2006 24

Correlazione tra Diabete e Depressione La depressione è due volte più presente nei malati diabetici rispetto alla popolazione generale, con un tasso di incidenza maggiore con il progredire della patologia internistica. (Anderson R.,Freedland K.,Clouse R. - The prevalence of comorbid depression in adults with Diabetes: a meta-analysis - Diabetes Care 2001, 24:1069-78) Vari studi hanno dimostrato associazione, negli adulti, tra depressione e maggior rischio (37%) di diabete (Tipo 2) suggerendo correlazione tra le due malattie. (Knol M., Twisk J., Beekman A.- Depression as a risk factor for the onset of type-2 Diabetes Mellitus. A meta-analysy - Diabetalogia 2006, 49: 837-45)

Correlazione tra Diabete e Depressione E’ stato stimato un rischio tre volte maggiore di depressione nei pazienti con complicanze diabetiche. E’ stato dimostrata associazione tra depressione e mortalità anche in pazienti con depressione lieve; a maggior rischio risulterebbero essere quelli affetti dal Tipo-2 e quelli con complicanze tipo ulcera. (Khalida Ismail MRCP MRCPsych MSc PhD - Depression and Diabetes - Psychiatry and Medicine 8:6 - 2009)

Correlazione tra Diabete e Depressione

Assonanze tra Depressione e Diabete 1) Fattori genetici, soprattutto in relazione al Diabete di Tipo-2 (Farmer A. et all - Medical disorders in people with recurrent depression. Br Psychiatry 2008; 192: 351-5); 2) Il sistema dopaminergico determina obesità e discontrollo degli impulsi (alterazione tono-umore) (Wang G-J et all - Brain dopamine and obesity. Lancet 2001; 357. 354-7); 3) Depressione causa sviluppo del diabete in quanto incide sui comportamenti di prevenzione (inattività fisica, mancato controllo alimentare, tabagismo..);

4) disturbi depressivi e stress cronico sono associati ad aumento dell’attività del sistema ipotalamico- pituitarico-adrenalinico con incremento dei livelli di cortisolo e catecolamine, e conseguente adiposità. I fattori infiammatori come high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) e l’interleuchina 6 sono la principale causa dell’insulino-resistenza ed emerge che possono essere incrementati nella depressione;

5) Iperglicemia ed ipoglicemia possono portare a conseguenze di malattie micro cerebro vascolari che possono manifestarsi o come sindrome depressiva o come incremento dei sintomi depressivi. (Danese A. et all - Childhood maltreatment predicts adult inflammation in a life-course study. Proc Natl Acad Sci 2007; 104: 1319-24);

Relazione bidirezionale La depressione è un fattore indipendente di rischio nella insorgenza del diabete Tipo-2 ed è un fattore predittivo per numerose complicanze dovute al diabete. Essa è strettamente associata ad una scarsa cura del sé ed una scarsa compliance farmacologica, con prognosi negativa inerente l’andamento della malattia organica. Quindi nella cura è importante considerare entrambi i disagi ed è essenziale avere ben chiara tale relazione bidirezionale.

Implicazioni Depressione e Diabete La coesistenza tra depressione e diabete è associata ad uno scarso controllo metabolico, un maggior utilizzo del sistema sanitario ed un incremento dei relativi costi, un peggioramento della qualità della vita, un aumento della disabilità e relativa perdita di produttività, un incremento del rischio di morte.

Implicazioni di Depressione e Diabete La depressione interferisce con la capacità del diabetico di tenere sotto controllo la propria malattia, sia nei comportamenti di prevenzione (mancata attenzione alla dieta, scarsa attività fisica, assunzione di alcol e fumo) che di cura medica (visite internistiche annuali, esame della retina, HbA1c test, ...) Occorre pertanto un approccio sistemico nel monitorare ed organizzare le cure preventive per queste categorie di pazienti ad elevato rischio. Leonard E. Egede et all, The effect of depression on self-care behaviors and quality of care in a national sample of adults with diabetes, general Hospital Psychiatry 31 (2009) 422-27

Implicazioni di Depressione e Diabete Pertanto: la depressione è una malattia che, nella maggior parte dei casi, risponde bene ai trattamenti e di conseguenza la terapia della depressione può essere vista come una risorsa nella riduzione della disabilità funzionale; occorre migliorare la gestione della depressione nella cura primaria per prevenire o almeno ridurre i rischi di depressione negli individui con malattie croniche Leonard E. Egede - Major depression in individuals with chronic medical disorders: prevalence, correlates and association with health resource utilisation, lost productivity and functional disability - General Hospital Psychiatry 29 (2007) 409-16

Conclusioni La patologia organica quando cronica e disabilitante è spesso associata a patologia depressiva. Il Diabete è una condizione spesso associata alla patologia depressiva che quando presente necessita di trattamenti individualizzati. Il Genere femminile presenta specifiche caratteristiche di rischio nello sviluppo di patologia depressiva in comorbidità alla patologia diabetica.

Grazie per l’attenzione