Approccio diagnostico e terapeutico al paziente con infertilità Fitoterapia e nutraceutica in andrologia: dalla letteratura alla medicina real-life. Soave, 11 marzo 2017 Approccio diagnostico e terapeutico al paziente con infertilità Dott. Giorgio Piubello Verona

Diagnostica

Anamnesi Da quanto tempo cerca prole Età del partner Precedenti figli o gravidanze Attività lavorativa Fumo o droghe Farmaci usati o in uso Pregresse patologie: parotite, infezioni urogenitali Interventi chirurgici (vasectomia) Pregressi traumi scrotali Prenza di patologie croniche

Esame obiettivo GENERALE: peso, altezza, PAO. Valutazione del sistema metabolico, endocrino, cardiovascolare, respiratorio, gastrointestinale, neurologico. Valutazione dei caratteri sessuali secondari ( masse muscolari e adipose, pilizio, stato di androgenizzazione generale, ghiandole mammarie). .

Esame obiettivo GENITALE: pene (eventuali sbocchi anomali dell’uretra, stato della cute, placche, fibrosi..). Testicoli (sede, volume, trofismo). Funicoli, epididimi, deferenti. Prostata. Eventuale varicocele

Indagini di laboratorio e strumentali Esame seminale Dosaggi ormonali Ecocolordoppler testicoli Indagini genetiche Ecografia transrettale Agoaspirato epididimo e testicolare Biopsia testicolare (diagnostica e terapeutica)

e della caratteristiche fisico-chimiche Esame seminale Procedure standard (I livello) su 2 campioni Esame macroscopico e della caratteristiche fisico-chimiche Volume v.n. ≥ 2 mL pH – v.n. 7.2 – 8.0 Aspetto (normale avorio-opalescente) Fluidificazione (entro 60 min a temperatura ambiente) Viscosità (aumentata se filamento > 2 cm lasciando cadere il l.s. goccia a goccia)

Esame seminale Procedure standard (I livello) Esame microscopico Concentrazione nemaspermica (v.n. ≥ 2x106 spermatozio/ml) Numero totale spermatozoi nell’eieculato (v.n. ≥ 40 x 106 spermatozoi)

Esame seminale Procedure standard (I livello) Esame microscopico La motilità nemaspermica – valutata su preparato a fresco (osservato con microscopio a contrasto di fase) a 60 min dall’eiaculazione, in almeno 5 diversi campi includenti almeno 200 spermatozoi.

Esame seminale Procedure standard (I livello) Esame microscopico La motilità nemaspermica in base alle caratteristiche cinetiche va graduata in: A: motilità progressiva e rapida B: motilità progressiva lenta C: motilità non progressiva D: immobilità

Esame seminale Procedure standard (I livello) Esame microscopico Morfologia nemaspermica: valutazione su preparato citologico mediante striscio a fresco Colorazione mediante metodo di Papanicolau modificato, Diff-Quik o May-Grunwald-Giemsa

Esame seminale Procedure standard (I livello) Esame microscopico Morfologia nemaspermica : Normale morfologia Anomalie della testa Anomalie del collo Anomalie della coda

Esame seminale Procedure standard (I livello) Esame microscopico Leucociti: valutazione tramite immunocitochimica (perossidasi) V.N. < 1x106/mL

Metodiche dirette per la ricerca di anticorpi anti-spermatozoo adesi Esame seminale Procedure standard (I livello) Metodiche dirette per la ricerca di anticorpi anti-spermatozoo adesi Mixed Antiglobulin Reaction (MAR test) Basato su una modificazione del test di Coombs Utilizza come marker di reazione particelle di latex rivestite di immunoglobuline della classe G,M ed A (v.n. < 50% di spermatozoi mobili con particelle adese)

Indagini di laboratorio e strumentali Esame seminale Dosaggi ormonali Ecocolordoppler testicoli Indagini genetiche Ecografia transrettale Agoaspirato epididimo e testicolare Biopsia testicolare (diagnostica e terapeutica)

Quali ormoni possiamo dosare? Testosterone totale SHBG Testosterone libero Estradiolo FSH LH Prolattina

Algoritmo endocrino dell’infertilità Esame seminale patologico Dosaggio FSH, LH, testosterone FSH normale LH normale Testosterone normale Cause non endocrine

Algoritmo endocrino dell’infertilità Esame seminale patologico Dosaggio FSH, LH, testosterone FSH basso LH basso Testosterone basso Ipogonadismo secondario Dosaggio prolattina Test al GnRH

Algoritmo endocrino dell’infertilità Esame seminale patologico Dosaggio FSH, LH, testosterone FSH alto LH alto Testosterone basso Ipogonadismo primitivo

Algoritmo endocrino dell’infertilità Esame seminale patologico Dosaggio FSH, LH, testosterone FSH normale LH alto Testosterone alto Dosaggio estradiolo Estradiolo alto Valutazione recettori androgenici per sospetta resistenza parziale agli androgeni

Algoritmo endocrino dell’infertilità Esame seminale patologico Dosaggio FSH, LH, testosterone FSH alto LH normale Testosterone normale Arresto maturativo Aplasia germinale Cause genetiche

Algoritmo endocrino dell’infertilità Esame seminale patologico Dosaggio FSH, LH, testosterone FSH normale LH normale Testosterone basso HCG test Aumento del testosterone Mancato aumento del testosterone LH biologicamente inattivo Alterazione recettoriale

Indagini di laboratorio e strumentali Dosaggi ormonali Esame seminale Ecocolordoppler testicoli Indagini genetiche Ecografia transrettale Agoaspirato epididimo e testicolare Biopsia testicolare (diagnostica e terapeutica)

Terapia

End-point surrogato Trattamento End-point End-point surrogato reale PATOLOGIA End-point surrogato End-point reale

Miglioramento parametri seminali End-point surrogato Trattamento Alterazioni seminali Aumento fertilità Miglioramento parametri seminali Ricordiamo, per limitarci ad un solo esempio, il Coronary Drug Project degli anni 70. Clofibrato e niacina. Sgnificativa riduzione dei livelli plasmatici. Nonostante l’elevata potenza del disegno statistico non si dimostrò differenza significativa.

Studi con testosterone undecanoato N Engl J Med 1995;332:312

Studi con gonadotropina corionica N Engl J Med 1995;332:312

Studi con clomifene N Engl J Med 1995;332:312

Trattamenti dell’infertilità Trattamenti specifici Trattamenti non specifici

Trattamenti specifici Gonadotropine per ipogonadismi ipogonadotropi Antibioticoterapia per flogosi genitali

Gonadotropine Via intramuscolare o sottocutanea Tre somministrazioni/settimana di FSH + HCG

Quale FSH? AA Sinisi. In: Atti di: La Medicina della riproduzione. Padova, 2002

Chinolonici di 3a generazione Flogosi genitali Scelta dell’antibiotico in base a: Risultati antibiogramma Caratteristiche farmacodinamiche Caratteristiche farmacocinetiche Chinolonici di 3a generazione

Trattamenti non specifici Gonadotropina Androgeni Clomifene Tamoxifene -bloccanti

Gonadotropina FSH 75 u.i. 3 volte/settimana D. Canale, 1991

Gonadotropina FSH 150 u.i. 3 volte/settimana D. Canale, 1991

Studi controllati e randomizzati con androgeni Hum Reprod 1993;8:1209

Studi controllati e randomizzati con anti-estrogeni Hum Reprod 1993;8:1209

Studi controllati e randomizzati con -bloccante OR = 0.58

Nutraceutici

Nutraceutico è un neologismo, coniato dal Dr. Stephen L Nutraceutico è un neologismo, coniato dal Dr. Stephen L. DeFelice nel 1990, unendo i termini "nutrizione" e "farmaceutica" e si riferisce allo studio di alimenti, o parti di alimenti, che hanno una funzione benefica sulla salute umana sia in termini di prevenzione che direttamente terapeutici. Un'ulteriore distinzione dovrebbe farsi tra nutraceutici e alimenti funzionali, pharma food o farmalimenti. Questi ultimi infatti sarebbero alimenti veri e propri che mostrano specifici effetti salutari, mentre i nutraceutici sono dei componenti o sostanze estratte dagli alimenti con determinate proprietà terapeutiche.

Danno ossidativo e fertilita’ maschile PEROSSIDAZIONE DEI LIPIDI DI MEMBRANA DANNO OSSIDATIVO DEL DNA NUCLEARE MUTAZIONI E ANOMALIE CROMOSOMICHE RIDOTTA MOTILITA’, ALTERATA MORFOLOGIA ALTERATA FUNZIONE ACROSOMIALE (ridotta capacità fecondante, infertilità inspiegata)

Danno ossidativo e fertilita’ maschile FONTI DI RADICALI OSSIDATIVI: LEUCOCITI : flogosi prostato-vescicolari, anche non batteriche SPERMATOZOI IMMATURI : patologie primarie del tubulo seminifero FATTORI AMBIENTALI : fumo di sigaretta

127 pazienti infertili valutati nello studio L’alterazione dell’equilibrio ossidativo è una causa molto frequente di infertilità maschile 127 pazienti infertili valutati nello studio un alterato equilibrio ossidativo fu riscontrato nel 100% dei casi i valori più elevati di ROS nei pazienti con prostatite e varicocele Hum Reprod 1999;14:2801

Elementi nutraceutici L-Carnitina Acetil L-carnitina Arginina Coenzima Q 10 Vitamina B12 Vitamina E Vitamina C Vitamina A Acido folico Selenio Zinco

Carnitina Riferito aumento significativo di: Motilità totale e rettilinea Concentrazione nemaspermica Linearità spermatica (CASA) A.Lenzi. In: Atti di: La Medicina della riproduzione. Padova, 2002

L-carnitina e acetil L-carnitina L’associazione si è dimostrata efficace nel migliorare la motilità progressiva, la capacità antiossidante totale del plasma seminale ed in grado di incrementare la pregnancy-rate nei maschi con OAT-syndrome.

L-carnitina e L-acetil carnitina 60 maschi infertili Età 20-40 anni Trattamento in doppio cieco per 6 mesi con: L-carnitina (LC) 3 grammi/die L-acetil carnitina (LAC) 3 grammi die LC 2 grammi die + LAC 1 grammo/die Placebo Tre mesi di follow-up Fertil Steril 2005;84:662

Carnitine: effetto antiossidante Fertil Steril 2005;84:662

L-carnitina e L-acetil carnitina Metanalisi di 9 RCT Miglioramento della mobilità totale (7.43%) Miglioramento della mobilità progressiva rapida (11.83%) Riduzione della percentuale di spermatozoi atipici (-5.72%) Invariata la concentrazione Miglioramento del pregnancy rate (OR=4.10) Asia Pac J Clin Nutr 2007;16 Suppl 1:383

Fertil Steril 2005;84:662

Selenio e vitamina E Da soli o in associazione producono riduzione dei meccanismi ossidativi e miglioramento della motilità spermatica

Vitamina C E’ in grado di migliorare il numero, la motilità e la morfologia degli spermatozoi. In associazione alla vitamina E riduce il danno al DNA.

Vitamina C L’assunzione alimentare di vitamina C è risultata più bassa in maschi infertili (104 mg/die) che nei fertili (152 mg/die, p=0.034) e la percentuale con assunzione inferiore alla RDA era più alta negli infertili che nei fertili (48% vs 20%, p=0.0014). Fertil Steril 2006;86;S364

Vitamina C

Zinco, acido folico e arginina Singolarmente e in associazione mostrano un significativo miglioramento del numero degli spermatozoi e della loro motilità

Arginina Alla dose di 500 mg al giorno per 6-8 settimane ha dimostrato di aumentare la concentrazione e la velocità degli spermatozoi, incrementando il pregnancy-rate.

Coenzima Q 10 La somministrazione di 200 mg/giorno per 6 mesi ha prodotto un aumento della concentrazione e della velocità degli spermatozoi. Fertil Steril 2004;81:93

There is no evidence in the literature that CoQ10 increases either live birth or pregnancy rates, but there is a global improvement in sperm parameters. Adequately powered, robust trials are required to guide clinical practice. J Assist Reprod Genet 2013;30:1147

Terapie nutraceutiche Metanalisi di 21 studi clinici Arruolati 1363 maschi infertili Durata media del trattamento 108 giorni

Terapie nutraceutiche Volume seminale: +16.5% Concentrazione spermatozoi: +33.6% Mobilità spermatozoi: +12.3% Morfologia normale: +23.5% Pregnancy rate: +49.0%

Human Reprod 2005;20:1006

Human Reprod 2005;20:1006

Probabilità di dispermia Fertil Steril 2010;93:1128

No single antioxidant is able to enhance fertilizing capability in infertile men, whereas a combination of them seems to provide a better approach.

Cochrane Database Syst Rev. 2011 Jan 19;(1):CD007411. doi: 10.1002/14651858.CD007411.pub2.

The use of an antioxidant was associated with an increased clinical pregnancy rate versus placebo or no treatment (7 trials with 522 men). The results suggest that for subfertile men with an expected clinical pregnancy rate of 6%, the use of antioxidants increased this rate to between 11% and 28%. The benefit from antioxidants persisted when analyses were restricted to studies at lower risk of bias, studies of men not undergoing assisted reproduction techniques, and studies of men with post-varicocelectomy. In the analysis of type of specific antioxidants, sample numbers were generally very small but the evidence suggested that the following antioxidants were associated with an increased clinical pregnancy rate: vitamin E and zinc.

NNT in antioxidant supplementation was 7.8 To compare the clinical efficiency of different modes of treatment of infertile couples and to estimate the possible benefit of nutraceutical food supplementation, the numbers needed to treat (NNT) was calculated in 4143 infertile couples based on controlled trials in recent literature. The NNT expresses the number of individuals who need to be treated to obtain one complementary pregnancy. NNT in antioxidant supplementation was 7.8 Treatment of varicocele yielded NNT of 6.3 Andrologia 2012;44:401

I can accept failure, but I can't accept not trying. Michael Jordan