APPROCCIO RAGIONATO ALL’ IPERTRANSAMINASEMIA Casi clinici 1 giugno 2016 Tutor Prof. R Iorio AIF Dott.ssa MG Puoti

(basse concentrazioni) TRANSAMINASI Enzimi intracellulari prodotti principalmente dagli epatociti normalmente presenti in circolo a bassi livelli nel sangue Aumentano in caso di danno cellulare Indici molto sensibili ma moderatamente specifici di danno epatico AST e ALT AST ALT (basse concentrazioni) ALT è un segno più specifico di danno epatocellulare (localizzazione citoplasmatica e più lunga emivita)

DEFINIZIONE I valori normali sono < 2 DS del valore medio ottenuto in individui sani Proposti valori di ALT stratificati per sesso ed età Nei primi 18 mesi di vita vn ALT: < 60 IU/l in soggetti maschi < 55 IU/l in soggetti femmine Tra 12 e 17 anni vn ALT: < 26 IU/l in soggetti maschi <22 IU/l in soggetti femmine Nella popolazione pediatrica manca un preciso range di riferimento England K et al. Age and sex-related reference ranges of alanine aminotransferase levels in children: European Paediatric HCV network LIEVE < 2 volte vn MODERATA 2 < 10 volte vn SEVERA > 10 volte vn Il grado di elevazione delle transaminasi non ha usualmente un valore predittivo diagnostico ACUTA < 6 mesi o CRONICA > 6 mesi

PRINCIPALI CAUSE DI IPERTRANSAMINASEMIA Origine epatica Origine extraepatica Patologie sistemiche o altre patologie con coinvolgimento epatico Obesità (Non alcoholic fatty liver disease, NAFLD) Miopatie Sepsi Infezioni virali (virus epatotropi maggiori e minori) Miocardiopatie Neoplasie (es. leucemie, linfomi) Malattie epatiche autoimmuni Nefropatie Malattie infiammatorie sistemiche (es. connettiviti) Patologie delle vie biliari Disordini emolitici Malattie infettive (es. brucellosi, leishmaniosi) Celiachia Pancreatopatie Endocrinopatie (es. distiroidismi, ipopituitarismo, insufficienza surrenalica primitiva, sindrome di Turner) Malattie genetico-metaboliche Macro-AST (30% bambini con aumento isolato delle AST) Malattie Infiammatorie croniche intestinali (MICI) Tossiche: farmaci, alcol, droghe Altre cause/ Ipertransaminasmeia criptogenica IMPROPONIBILE TESTARE “TUTTO” A TUTTI

BAMBINO CON IPERTRANSAMINASEMIA: principali quadri clinici associata a segni clinico- anamnestici orientativi IPERTRANSAMINASEMIA ISOLATA Difficoltà diagnostica BASSA Difficoltà diagnostica ELEVATA

Un aumento transitorio delle transaminasi è un evento comune,soprattutto nel contesto di processi infettivi virali

12% cause genetico metaboliche 61% 51% 44% 5% 39% 45% 4% 2% 31% 12% cause genetico metaboliche 13%

IPERTRANSAMINASEMIA G tra allarmi… e falsi allarmi quando valorizzare e quando banalizzare IPERTRANSAMINASEMIA G tra allarmi… e falsi allarmi sfruttare al meglio ANAMNESI ed ESAME OBIETTIVO una dettagliata ANAMNESI ed ESAME CLINICO sono fondamentali nell’orientare la diagnosi nel bambino con ipertransaminasemia

Chiara, 5 aa AST 95 UI/L, ALT 133 UI/L -EO: peso 95°, altezza 10°-25°, BMI: > 95°; Fegato debordante di 4 cm dall’arco costale, consistenza parenchimatosa; il resto nella norma. Ipertransaminasemia Epatomegalia Obesità A) Prescrivere dieta ipocalorica e rivalutare dopo perdita di peso B) Eseguire indagini di laboratorio per ipertransaminasemia C) B + ecografia addominale D) Altro Aggiungerei un dato “vero” … il motivo dell’osservaz di Laura

COSA FARESTE? Chiara, 5 La piccola ha sicuramente una NAFLD?... Laboratorio: Infezioni virus epatotropi maggiori e minori: negative Sierologia celiachia: negativa Ceruloplasmina e cupremia: normali Immunoglobuline sieriche: normali QPE: normale Glicemia e assetto lipidico: normali Eco addome: Ecografia addome: assenza di alterazioni delle vie biliari. Fegato di dimensioni aumentate con aumento ecogenicità moderato-severa Epatomegalia steatosica in assenza di segni di… …infezioni, celiachia, autoimmunità, malattia di Wilson, patologie biliari, farmaco-tossicità …ma obesità COSA FARESTE? Invece di assenza di risposta potremmo precisare che non c’è stato il calo delle transaminasi La piccola ha sicuramente una NAFLD?...

Accurata ANAMNESI ed ESAME OBIETTIVO COSA MANCA….? RIFLETTETE….. Accurata ANAMNESI ed ESAME OBIETTIVO Supplemento anamnestico: “Signora, la bambina cosa mangia? Ci sono cibi che si rifiuta di assumere?” “Non vuole mangiare la frutta. La prima volta che l’ha assaggiata ha vomitato, e da allora non l’ha più mangiata. Le piace il salame, pensi che ne mangia quasi uno intero al giorno.” “Le piacciono i dolci? Il cioccolato? e le bevande dolci?” “Non le piacciono! Pensi che non beve nemmeno la coca cola” Chiara: omozigote per la mutazione A149P (INTOLLERANZA EREDITARIA AL FRUTTOSIO)

ANAMNESI: cosa cercare? Consanguineità Storia gravidica e perinatale Decessi infantili o neonatali sine causa Abitudini alimentari ed eventuali avversioni Sviluppo psicomotorio Accrescimento staturo-ponderale Trasfusioni di sangue e/o emoderivati Provenienza geografica e adozione Contatti stretti con affetti da epatiti virali B C ed A Ingestione di alimenti contaminati Vaccinazioni Sintomatologia (prurito, colore di feci e urine, anoressia, vomito, diarrea, calo ponderale, sanguinamento, febbre, dolore, episodi di ipoglicemia) Comorbidità Familiarità per patologie autoimmuni Epatopatie precedenti o familiarità per epatopatia Infezione recenti o respiratorie ricorrenti Terapie farmacologiche in atto o di recente Malattie genetico metaboliche Epatiti infettive Epatopatie autoimmuni Coinvolgimento epatico in corso di infezione Fibrosi cistica Tossicità da farmaci

ANAMNESI: cosa cercare? ANAMNESI PERSONALE ETA’ Neonato Infezioni congenite Epatiti infettive Malattie metaboliche (es. galattosemia, tirosinemia) Lattante Adolescente Bambino Malattie metaboliche (es. IEF) Celiachia Obesità – NAFLD Cause tossiche Malattia di Wilson Obesità -NAFLD

ESAME OBIETTIVO: cosa cercare? PARAMETRI AUXOLOGICI: Peso Altezza Lunghezza BMI o P/A o Circonferenza vita CUTE: colorito cutaneo, lesioni da grattamento, spider naevi, eritema palmare, circoli venosi superficiali, acanthosis nigricans ADDOME: dimensioni e consistenza di fegato e milza, ascite APPARATO CARDIOCIRCOLATORIO: toni cardiaci, soffi cardiaci, PA MUSCOLI: astenia, difficoltà motorie, pseudoipertrofia dei polpacci OCCHI: subittero LINFONODI: dimensioni, consistenza SVILUPPO PUBERALE: genitali, assenza telarca FACIES: facies a bambola, dismorfie faciali

…CHIEDERE E OSSERVARE… DISTROFIA MUSCOLARE MONONUCLEOSI LEUCEMIE-LINFOMI SINDROME DI TURNER Mangia spesso anche di notte… e a volte ha avuto ipoglicemie… Signora gli piace la frutta? Mangia i dolci? No… GLICOGENOSI Soffio all’ascultazione INTOLLERANZA EREDITARIA AL FRUTTOSIO SINDROME DI ALAGILLE OBESITA’-NAFLD

Quando ri-testare le transaminasi? I STEP: RE-TESTING Dal 25 al 75% dei bambini normalizzano i livelli di transaminasi al re-testing Iorio R et al. Hypertransaminasemia in chidhood as a marker of genetic liver disorder Zancan L et al. Chronic idiopatic hypertransaminasemia Bugeac N et al. The significance of isolated elevation of serum aminotransferases in infants and young children Quando ri-testare le transaminasi? I tempi di re-testing non sono fermamente stabiliti ma dovrebbero essere guidati in maniera empirica dal grado di alterazione delle transaminasi e dalla valutazione clinico-anamnestica

…ANAMNESI… e …ESAME OBIETTIVO… Francesco, 4 aa Martina, 3 aa AST 150 U/l; ALT 165 U/l AST 185 U/l;ALT 270 U/l COSA FACCIAMO? …ANAMNESI… e …ESAME OBIETTIVO… ANAMNESI: non contributoria EO: peso 25°, altezza 10°-25°, BMI: 50°; OI nei limiti; il resto nella norma. ANAMNESI: ha appena terminata terapia con Amoxicillina per episodio infettivo respiratorio EO: peso 50°, altezza 10°-25°, BMI: 75°; OI nei limiti; il resto nella norma E ora?....

infezione da virus epatotropo minore Ritestare in entrambi le transaminasi a distanza di 1 mese Ritestare a Francesco le transaminasi con GGT e CPK e a Martina solo le transaminasi dopo 2 settimane dall’episodio acuto C) Francesco merita un approfondimento completo per ipertransaminasemia, Martina nessuno D) Altro Francesco, 3 aa Martina, 1 aa e 4/12 AST 140 U/l; ALT 126 U/l AST 35 U/l;ALT 42 U/l Francesco: DISTROFIA MUSCOLARE DI DUCHENNE Cosa facciamo? Probabile infezione da virus epatotropo minore Testare GGT e CPK GGT 21 UI/l CK 5765 UI/l

Dosare contemporaneamente GGT e CPK ipertransaminasemia AST ALT AST ALT GGT AST AST ALT CPK EPATOPATIA COLESTASI MACRO-AST MIOPATIA Vajro P et al. Persitent hypertransaminasemia in asymptomatic children: a stepwise approach

MACRO-AST Caso: AST Condizione benigna Aumento isolato, moderato e persistente delle AST Complessi ad alto peso molecolare costituiti dal legame di enzimi con IgG o IgA o lipidi o ad autopolimerizzazione 1/3 bambini con aumento isolato di AST Test di precipitazione mediante PEG Conferma tramite elettroforesi o immunoprecipitazione o gel filtrazione

MIOPATIE Caso: AST ALT CPK Dosare CPK indicatore specifico di danno muscolare In presenza di esercizio fisico necessario rivalutare CPK dopo 1 settimana di riposo Ricorda anamnesi ed esame obiettivo! Valutare tono e forza muscolare Pseudoipertrofia dei gastrocnemni o positività della manovra di Gower

ESAMI di LABORATORIO: cosa fare? Test diagnostici di III livello EPATOPATIA Caso: AST ALT ESAMI di LABORATORIO: cosa fare? Test di funzionalità epatica e test diagnostici di I e II livello Test diagnostici di III livello AST ALT Marker virali (HAV – HBV – HCV) EBV CMV HCV RNA – HBV DNA GGT – ALP - bilirubina totale e diretta EMA - tTgasi IgA - AGA deamidati Cortisolo/IGF1 QPE IgA e IgG Cariotipo Albumina e proteine totali ANA - ASMA - LKM1 LC1 – anti SLA – ANCA PT – aPTT - INR Ceruloplasmina - cupremia Cupruria – analisi molecolare ATP7B CPK Test del sudore Analisi molecolare per CFTR Emocromo Alfa 1 antitripsina Steatocrito – elastasi fecale Ecografia epatica FT3 - FT4 - TSH RM – colangio RM – TC – ERCP Screening genetico/metabolico allargato EGA venoso - Acido urico – Ammonio - Acido lattico Aminoacidemia - Acilcarnitine sieriche Acidi organici urinari Clinitest su urine – Omocisteinemia - Test per CDG Screening metabolico per NAFLD Glicemia/insulina Colesterolo totale – HDL – LDL Trigliceridi Biopsia epatica Biopsia intestinale Eseguire esami di I livello e se appropriato di II e III livello secondo indicazione clinico-anamnestica

ESAMI di I e II livello Epatiti virali Malattia celiaca Test di funzionalità Test diagnostici I livello II livello AST ALT Marker virali (HAV – HBV – HCV) EBV CMV Ceruloplasmina - cupremia GGT – ALP Bilirubina totale e diretta EMA - tTgasi IgA AGA deamidati ANA ASMA LKM1 QPE IgA e IgG Alfa 1 antitripsina Albumina Ecografia epatica PT aPTT INR Test del sudore CPK FT3 – FT4 - TSH Emocromo Screening per NAFLD Glicemia/insulina Col tot – HDL – LDL Trigliceridi Epatiti virali Ricordare altri virus epatotropi minori! Malattia celiaca Fibrosi cistica Deficit alfa-1-antitripsina Distiroidismo NAFLD Epatite autoimmune Malattia di Wilson Le indagini di I livello includono test di funzionalità epatica (albumina, PT, aPTT sec, proteine totali + QPE, albumina)

EBV e ipertransaminasemia Nel sospetto valutare la sierologia per EBV Gli anticorpi IgM anti VCA definiscono un infezione acuta Compaiono ai primi sintomi e scompaiono dopo 2 mesi Ipertransaminasemia cronica non è mai mononucleosi! Coinvolgimento epatico nell’80-90% dei casi di infezione da EBV Asintomatica elevazione delle transaminasi, epatite o epatite colestatica acuta AST e ALT > 2-3 vn, raramente > 10 vn Le anormalità della funzionalità epatica si manifestano durante le prime due settimane di malattia e si risolvono entro 6-8 settimane

ESAMI STRUMENTALI: cosa fare? ECOGRAFIA EPATOBILIARE o EPATICA AST ALT AST ALT e GGT senza ostruzione biliare AST ALT GGT Ostruzione delle vie biliari Steatosi epatica Se assente considerare patologie biliari Steatosi + Obesità + Steatosi + Obesità - Se tali entità sono eslcuse procedere come per Ipertransaminasemia con GGT normale rivalutare dopo perdita 5-10% del peso dopo 2-3 mesi Ricercare malattie genetico- metaboliche

NAFLD Infiltrazione grasso > 5% epatociti in assenza di altre cause di steatosi epatica Più frequente epatopatia in età pediatrica (2.6-9.8% bambini) 70-80% bambini sovrappesi-obesi Test di funzionalità epatica e imaging (US o RM) marker indiretti di steatosi Gold standard biopsia epatica Fortemente associata con caratteristiche della sindrome metabolica Attenzione non perdere condizioni trattabili sottostanti!

Test diagnostici di III livello ESAMI di III livello Test diagnostici di III livello Cupruria – analisi molecolare ATP7B LC1 – anti SLA – ANCA Analisi molecolare per CFTR Steatocrito – elastasi fecale RM – colangio RM – TC – ERCP Biopsia intestinale Cortisolo/IGF1 Cariotipo Analisi molecolare Aldolasi B Screening genetico/metabolico allargato EGA venoso - Acido urico - Ammonio - Acido lattico Aminoacidemia - Acilcarnitine sieriche - Acidi organici urinari Clinitest su urine - Omocisteinemia - Test per CDG Biopsia epatica Malattia di Wilson Epatite autoimmune Fibrosi cistica S. di Shwachman-Diamond - FC Patologie biliari MICI Insufficienza surrenalica 1° Ipopituitarismo Sindrome di Turner Intolleranza ereditaria al fruttosio

Screening metabolico allargato EGA venoso Acido urico Ammonio Acido lattico Aminoacidemia Acilcarnitine sieriche Acidi organici urinari Clinitest su urine Omocisteinemia Test per CDG Deficit di ornitina transcarmamilasi Difetti di ossidazione degli acidi grassi X linked, bambine Iperammoniemia Glutammina lisina alanina Acido orotico urine Iperammoniemia Lattato Ipoglicemia non chetotica IperCKemia Aciduria dicarbossilica Galattosemia Età neonatale Cataratta – diarrea – sepsi – sintomi neurologici Glicogenosi epatiche Lattato Acido urico Ipoglicemia Ipertrigliceridemia Difetti di glicosilazione delle proteine Glicogenosi VI e IX assente IPOGLICEMIA Dismorfie - coagulopatia – ritardo neuromotorio Aumento forme di transferrina desaliata Considerare la conferma con dosaggi enzimatici, analisi molecolari etc…

BIOPSIA EPATICA Considerare la biopsia epatica se le precedenti indagini non risultano dirimenti

DILI è sempre una diagnosi di esclusione! FARMACI Il danno epatico da farmaci o Drug Induced Liver Injury (DILI) può manifestarsi con modeste e asintomatiche alterazioni degli enzimi epatici 95% forme idiosincrasiche, 5% epatotossicità diretta periodo di latenza intermedio 1-8 settimane o lungo 1-12 mesi Reazione acuta o cronica 3 tipi di DILI: tipo epatico, tipo biliare, tipo misto Rimedi erboristici, integratori dietetici, fitoterapici, droghe socializzanti possono determinare epatotossicità DILI è sempre una diagnosi di esclusione!

Pz in follow-up per epilessia. Precedenti esami nella norma Marco, 3 aa Serena, 6 aa AST 60 U/l; ALT 75 U/l AST 113 U/l;ALT 143 U/l Anamnesi: recente diagnosi di celiachia. Iniziata dieta priva di glutine. Pz in follow-up per epilessia. Dopo 6 mesi dalla diagnosi LAB: AST 96, ALT 123. tTG IgG e IgA neg Precedenti esami nella norma …COSA FACCIAMO?

Marco, 3 aa Serena, 6 aa … CHIEDERE!! ANAMNESI RECENTE: SUPPLEMENTO ANAMNESTICO Signora, Marco prende farmaci? Si Valproato. Recentemente ha aggiunto però un nuovo farmaco, Fenobarbital ANAMNESI RECENTE: recente polmonite da Micoplasma trattata con Claritromicina Marco e Serena meritano un approfondimento diagnostico B) Marco e Serena hanno una ipertransaminasemia da farmaci C) l’ipertransaminasemia di Marco può essere da farmacotossicità, quella di Serena deve essere approfondita D) Altro

Marco, 3 aa Serena, 6 aa … APPROFONDIAMO!! DIAGNOSI: Esami 6-7 mesi prima LAB: AST 96, ALT 123, tTg IgG e IgA > 200 UA EMA positivo IgG 16,2 g/l; QPE gamma 24% il resto nella norma LAB: AST 40, ALT 52, GGT 135 U/l, CPK 75 U/l DIAGNOSI: Induzione enzimatica da Fenobarbitale LKM1 positivi DIAGNOSI: Epatite autoimmune

Take Home Messages L’ipertransaminasemia può sottendere un ampio spettro di eziologie epatiche o extraepatiche in età pediatrica. Anamnesi ed EO devono guidare l’orientamento diagnostico! Un’ipertransaminasemia può occorrere nel contesto di malattie infettive acute e si risolve al concludersi del processo infettivo Tra le cause di ipertransaminasemia va considerata l’epatotossicità da farmaci (convenzionali e non) ma con prudenza La presenza di steatosi epatica in un paziente obeso talora può sottendere cause diverse dalla NAFLD. Ricorda che la NAFLD è sempre una diagnosi di esclusione!

Take Home Messages Nonostante nella maggioranza dei casi l’ipertransaminasemia sia sostenuta da cause da “banalizzare” talvolta può essere la prima spia di malattie da “valorizzare” Se l’ipertransaminasemia persiste nel tempo è necessario indagare Particolare attenzione va posta per le patologie per cui è disponibile uno specifico trattamento La biopsia epatica, nei casi in cui non è identificabile alcuna eziologia, non è in genere di supporto alla diagnosi in quanto evidenzia lesioni aspecifiche

La prudenza è lo scudo della ragione Hypolite de livry La prudenza è l’occhio di tutte le virtù Pitagora Per agire con prudenza bisogna sempre ascoltare Sofocle