MALATTIE DA MUTAZIONI DINAMICHE Elevata espansione di sequenze ripetute, per lo più triplette, ma anche tetra e pentanucleotidi Instabilità meiotica e mitotica (mosaicismo somatico) oltrepassata una certa lunghezza (valore soglia di 30-50 ripetizioni) Superata la soglia normale malattie da espansione di triplette Grado di instabilità circa proporzionale alla lunghezza del tratto ripetuto, diminuisce in presenza di interruzioni o imperfezioni del tratto ripetuto mutazioni dinamiche L’instabilità aumenta con la lunghezza dell’espansione quindi il rischio di presentare la malattia aumenta di generazione in generazione anticipazione Meccanismo di produzione di espansioni per “mismatched hairpin”

MALATTIE DA MUTAZIONI DINAMICHE Replication slippage per formazione di forcina non appaiata (mismatched hairpin)

SINDROME DEL CROMOSOMA X FRAGILE (FRAGILE X-SYNDROME, FRAXA) Ritardo mentale associato al cromosoma X. (Sulla X presenti 90 geni associati a ritardo mentale). FRAXA: forma più comune: prevalenza 1:4000 per i maschi, 1:6000 per le femmine. Fragilità in Xq27.3

SINDROME DEL CROMOSOMA X FRAGILE (FRAGILE X-SYNDROME, FRAXA)

SINDROME DEL CROMOSOMA X FRAGILE (FRAGILE X-SYNDROME, FRAXA) I fratelli delle portatrici sono sani in proporzione superiore all’atteso; i figli delle portatrici sono affetti in proporzione attesa (Paradosso di Sherman); gli affetti aumentano con il passare delle generazioni (anticipazione). Espansione della tripletta CGC nel 5’UTR del gene FMR1. Alleli normali: 6-50 triplette; premutazione 50-200 ; mutazione completa 200-1000 Femmine moderatamente affette in funzione della percentuale dell’X non mutato inattivato. La premutazione si trasforma in mutazione completa durante la gametogenesi femminile.

MALATTIE DA MUTAZIONI DINAMICHE ESPANSIONI DI RIPETIZIONI IN SEQUENZE GENICHE NON CODIFICANTI

MALATTIE DA MUTAZIONI DINAMICHE ESPANSIONI DI RIPETIZIONI IN SEQUENZE GENICHE CODIFICANTI (CAG)n = poliglutammine

MALATTIE DA MUTAZIONI DINAMICHE ESPANSIONI DI RIPETIZIONI IN SEQUENZE GENICHE CODIFICANTI PER TRATTI DI POLIALANINA

MECCANISMI PATOGENETICI PROTEIN LOSS-OF-FUNCTION: non c’è prodotto genico o è insufficiente PROTEIN GAIN-OF-FUNCTION: prodotto proteico alterato, acquisto di nuove funzioni ed interazioni proteiche; formazione di aggregati che producono danno cellulare RNA GAIN-OF-FUNCTION: l’espansione in tratto non codificante produce mRNA non tradotto che risulta dannoso per la cellula

Brouwer JR et al. 2009 BioEssays 31: 71-83

SINDROME DEL CROMOSOMA FRAGILE (FRAGILE X-SYNDROME, FRAXA) Gene FMR1 altamente espresso nei neuroni regola la traduzione di mRNA dendritici regolando la trasmissione sinaptica. Mutazione completa: >200 (CCG) nel promotore. Aumento della metilazione e diminuzione della acetilazione degli istoni silenziamento trascrizionale PROTEIN LOSS-OF-FUNCTION

COREA DI HUNTINGTON Sintomi motori Movimenti goffi Si manifesta tra i 35 e 50 anni: < 20 anni: variante giovanile (fenotipo più grave) > 60 anni: variante senile (fenotipo più attenuato) Atrofia progressiva dello striato (nucleo caudato e putamen) Trasmissione: AD, 5-10 casi ogni 100000 individui Sintomi motori Movimenti goffi Lievi difficoltà movimenti oculari Lievi movimenti incontrollabili Perdita coordinazione movimenti volontari Movimenti involontari di tutta la muscolatura, perdita di muscolatura e peso Progressione nel tempo

COREA DI HUNTINGTON Sintomi cognitivi Rallentamento capacità intellettive Deficit cognitivi Demenza Sindromi psichiatriche (maniaco-depressive, alterazione della personalità) Morte dopo circa 15-20 anni dall’insorgenza per complicazioni cardiache e polmonari. Nessuna terapia disponibile Progressione nel tempo

Gene: 67 esoni, 200 kb; Proteina: 3144 aa, 350 kD Espressa nei neuroni e localizzata nel citoplasma associata a microtubuli e in vescicole sinaptiche. Coinvolta in numerosi processi cellulari, interagisce con oltre 200 proteine. PROTEIN GAIN-OF-FUNCTION: l’espansione determina una proteina con un numero elevatissimo di glutammine (polyQ) che esercitano a livello cellulare un effetto dominante negativo. Precipitazione sotto forma di aggregati insolubili

DISTROFIA MIOTONICA DI TIPO 1 (DM1) Malattia AD Espansione della tripletta CTG nel 3’UTR del gene DMPK Prodotto un mRNA espanso tossico che forma struttura a forcina e sequestra RNA-binding proteins che regolano lo splicing di altri trascritti: RNA GAIN-OF-FUNCTION