Oppioidi e oppiacei •Oppioidi –peptidi endogeni •Oppiacei –droghe, principi attivi e derivati sintetici •Narcotici –oppiacei e altri farmaci inducenti sonno –in senso lato, sostanze da addiction

La selettivita’ dei peptidi oppiodi per i rispettivi recettori e’ modesta: - la β endorfina e’ piu’ affine per il δ e il µ, - le encefaline affini per δ e µ e inattive sui k, - la dinorfina A piu’ affine per i k rispetto ai µ e inattiva sui δ. Il naloxone, piu’ vecchio antagonista reversibile piu’ affine per µ e k e 70 volte meno attivo per i δ. Il CTOP e’ un potente e selettivo antagonista dei µ.

Localizzazione nel SNC dei recettori oppiodi ed effetti derivanti dalla loro attivazione Localizzazione nel SNC dei recettori oppiodi ed effetti derivanti dalla loro attivazione

Localizzazione nel SNC dei recettori oppiodi ed effetti derivanti dalla loro attivazione

Struttura dei precursori delle tre famiglie di peptidi oppiodi PRO-OPIOMELANOCORTINA END: endorfina PROENCEFALINA ENK: encefalina PRODINORFINA DYN: dinorfina

Peptidi oppioidi endogeni

Morfina Met-encefalina

Effetti recettori oppioidi

Dimerizzazione recettori –attivazione proteine Gi •inibizione adenilil ciclasi •attivazione canali K+ •inibizione canali Ca2+ •attivazione PLC

Analgesia oppioidi endogeni

Azioni pre-e post-sinaptiche

Effetti psichici •Euforia e ricompensa –nucleus accumbens µ, δ – ↑dopamina –inibizione interneuroni GABA ĸ – ↓dopamina –effetto disforico

Euforia e ricompensa

•Effetto ansiolitico –locus coeruleus • µ, δ • ↓noradrenalina

Altri effetti SNC •Neuroendocrini –LH, FSH, ACTH; PRL, ADH •Miosi •Convulsioni, rigidità muscolare – ↓ GABA •Depressione respiratoria – µ ↓ sensibilità CO2, no effetto •Antitussigeno •Nausea, vomito –area postrema –componente vestibolare •scompare se paziente disteso

Effetti cardiovascolari •Vasodilatazione – ↑ rilascio istamina •possibile asma bronchiale •minore incidenza con fentanil •Ipotensione ortostatica –inibizione barocettori •Riduzione consumo di ossigeno miocardio –utile in infarto

Altri effetti •Alterazioni motilità e secrezioni GI –aumento tono, riduzione propulsione •contrattura sfinteri –effetto costipante •riduzione secrezioni, aumento assorbimento acqua –stasi biliare •Aumento tono uretere e vescica –ritenzione urinaria –riduzione diuresi per ADH •Riduzione contrattilità uterina •Prurito –istamina vasodilatazione cutanea •Immunosoppressione

Tolleranza farmacodinamica •breve termine –protein kinasi → fosforilazione recettore •inattivazione •internalizzazione –µ indotta da encefaline, no da morfina •lungo termine –aumentata attività adenilil ciclasi •antagonisti NMDA –destrometorfano –riduzione tolleranza

Tolleranza da oppiodi: desensitizzazione dei recettori senza modifiche nella densita’ o affinita La clonazione dei recettori oppiodi ha dimostrato che la tolleranza si verifica solamente se nella cellula e’ coespresso il gene che codifica per l’enzima che fosforila il recettore β adrenergico per la fosforilazione ( βARK) infatti l’enzima e’ capace di fosforilare anche i recettori oppiodi destabilizzazione del complesso recettore-G proteine desensitizzazione Somministrazione di antagonista (naloxone) Aumento dei recettori µ

TOLLERANZA E DIPENDENZA

DIPENDENZA MORFINA E METADONE

ALCOOL: Tolleranza e dipendenza

Sindrome da astinenza •Midriasi •Sudorazione •Piloerezione •Tachicardia •Ipertensione arteriosa •Vomito, diarrea •Sbadigli •Febbre, rinorrea •Lacrimazione •Irritabilità •Ansia, insonnia •Disforia •Aumento sensibilità dolore •Anoressia, nausea •Crampi addominali •Dolori muscolari