Psoriasi Disturbo infiammatorio cronico immuno-mediato1,2 Gruppo di disturbi diversi che condividono vie infiammatorie comuni Come ad esempio il diabete di tipo I e la spondilite anchilosante La malattia è conseguenza di uno squilibrio delle citochine infiammatorie Colpisce la cute1,3 La forma più comune è caratterizzata da placche rossastre ricoperte da squame argentee1,3 Nella psoriasi da moderata a grave può essere interessato ˃10% del corpo4 Anche il dolore è un sintomo della psoriasi5 Con la malattia risulta compromessa la qualità della vita5 1. Griffiths CE et al. Lancet 2007; 370(9583):263-271; 2. Kuek A et al. Postgrad Med J 2007; 83(978):251-260; 3. Nestle FO et al. N Engl J Med 2009; 361(5):496-509; 4. Menter A et al. Lancet 2007; 370(9583):272-284; 5. Armstrong AW et al. PLoS One 2012; 7(12):e52935

Organizzazione di base del sistema immunitario Il sistema immunitario è un insieme di organi, cellule e molecole specializzati che difende l’organismo dalle infezioni da parte di patogeni invasori1 Differenzia le componenti self dell’organismo da quelle non self2 Una sostanza in grado di provocare una risposta immunitaria è detta antigene3 Tre linee principali di difesa:1,4 Cute e mucose Risposta immunitaria innata (naturale) Risposta immunitaria adattativa (acquisita) 1. Parkin J et al. Lancet 2001; 357(9270):1777-1789; 2. Chaplin DD et al. J Allergy Clin Immunol 2010; 125(2 Suppl 2):S3-23; 3. Marieb EN et al. The Lymphatic System and Body Defenses. Essentials of Human Anatomy and Physiology. 9th Edition ed. Pearson; 2009. 402-439; 4. Delves PJ et al. N Engl J Med 2000;343(1):37-49

Il sistema immunitario innato Fornisce una rapida risposta contro le infezioni1 Utile principalmente nell’eliminare i microrganismi extracellulari, come i batteri2 Mediato da fagociti, granulociti, cellule natural killer (NK) e cellule dendritiche Le cellule utilizzano recettori che riconoscono alcune configurazioni che identificano le cellule estranee3 Nessuna specificità antigenica1 Non possiede memoria immunologica: la forza o la velocità della risposta non si modifica con l’esposizione ripetuta4 Induce la risposta infiammatoria5 Comunica la minaccia al sistema immunitario adattativo mediante la presentazione dell’antigene1 1. Parkin J et al. Lancet 2001; 357(9270):1777-1789; 2. Albiger B et al. J Intern Med 2007; 261(6):511-528; 3. Vivier E et al. Nat Immunol 2005; 6(1):17-21; 4. Delves PJ et al. N Engl J Med 2000; 343(1):37-49; 5. Medzhitov R et al. Nature 2008; 454(7203):428-435

Il sistema immunitario adattativo Fornisce una risposta ritardata, ma specifica, contro un particolare antigene Mediato dai linfociti1 Linfociti B: producono anticorpi, che interagiscono direttamente con l’antigene Linfociti T: distruggono le cellule o reclutano e organizzano altre cellule del sistema immunitario Le cellule usano recettori (linfociti T) o anticorpi (linfociti B) altamente specifici per l’antigene per identificare le cellule estranee2 Ha una memoria immunologica, cosicché la difesa migliora con l’esposizione ripetuta2 1. Delves PJ et al. N Engl J Med 2000; 343(1):37-49; 2. Parkin J et al. Lancet 2001; 357(9270):1777-1789

Comunicazione chimica attraverso le citochine Le citochine sono importanti regolatori del sistema immunitario Mediano la comunicazione intercellulare mediante segnali stimolatori e inibitori1-3 Sono parte integrante della rete di segnalazione tra le cellule del sistema immunitario4 Si legano ai recettori di superficie sulle cellule bersaglio4 Le citochine che possono agire come sostanze chemioattrattive sono dette chemiochine1 Sono prodotte da cellule sia del sistema immunitario innato che di quello adattativo Costituiscono una risposta orchestrata all’invasione da parte di patogeni Risposta aspecifica mediata dal sistema immunitario innato Azione coordinata di cellule immunitarie innate, citochine, chemiochine e infine reclutamento delle cellule immunitarie adattative5 1. Parkin J et al. Lancet 2001; 357(9270):1777-1789; 2. Delves PJ et al. N Engl J Med 2000; 343(2):108-117; 3. Dinarello CA. Eur J Immunol 2007; 37(Suppl 1):S34-S45; 4. Delves PJ et al. N Engl J Med 2000; 343(1):37-49; 5. Medzhitov R et al. Nature 2008; 454(7203):428-435

Comunicazione chimica tramite citochine Le citochine sono classificate in famiglie diverse in base alla loro funzione1 Famiglie di citochine Esempi di famiglie di citochine interleuchine Interleuchine Famiglia IL-1 Interferoni IL-2 Fattore di necrosi tumorale IL-6 Fattore di crescita trasformante IL-12 Fattori stimolanti le colonie Famiglia IL-17 1. Dinarello CA. Eur J Immunol 2007; 37 (Suppl 1):S34-S45

Comunicazione chimica tramite citochine Interleuchine: grande famiglia di citochine1 Influenzano soprattutto la comunicazione tra i leucociti2 Famiglia IL-1 Famiglia IL-2 Famiglia IL-6 Famiglia IL-12 Famiglia IL-17 IL-β IL-σ IL-Ra IL-18 IL-33 IL-2 IL-15 IL-21 IL-6 IL-11 IL-23 IL-12 IL-27 IL-35 IL-17A IL-17F IL-17B Diagramma dell’omologia della sequenza amminoacidica IL-17D IL-17C IL-17E (o IL-25) 1. Dinarello CA. Eur J Immunol 2007; 37(Suppl 1):S34-S45; 2. Parkin J et al. Lancet 2001; 357(9270):1777-1789

Comunicazione chimica tramite citochine Le citochine integrano i sistemi immunitari innato e adattativo1-4 Grazie a questa interazione, esse contribuiscono a coordinare la risposta immunitaria Le citochine prodotte dai fagociti governano la differenziazione dei linfociti Citochine Cellula dendritica Monocita Linfocita T Neutrofilo Macrofago Le citochine e le chemiochine prodotte dai linfociti controllano la funzione e la migrazione dei fagociti 1. Chaplin DD. J Allergy Clin Immunol 2010; 125(2 Suppl 2):S3-23; 2. Leung S et al. Cell Mol Immunol 2010; 7(3):182-189; 3. Delves PJ et al. N Engl J Med 2000; 343(2):108-117; 4. Acosta-Rodriguez EV et al. Nat Immunol 2007; 8(9):942-949

Conseguenze del rilascio di citochine 3 2 I mediatori proinfiammatori, le citochine e le chemiochine facilitano la migrazione dei neutrofili nel tessuto infiammato1 I neutrofili provenienti dal midollo osseo si spostano con il torrente ematico nel sito d’infezione1 Vaso sanguigno Cellula endoteliale Neutrofilo 4 Aumentata permeabilità vascolare Tessuto infiammato (cute o articolazione) Eritrocita I linfociti T attivati invadono anche il tessuto e innescano una risposta immunitaria adattativa che comprende la produzione di anticorpi e mediatori proinfiammatori2 Citochine, chemiochine e altri mediatori infiammatori Macrofago Linfocita 1 Il riconoscimento del patogeno da parte dei monociti e dei macrofagi residenti nel tessuto porta ad attivazione cellulare e al rilascio di citochine1 Mastocita Cellula dendritica 5 Patogeno Il patogeno viene distrutto o eliminato2 6 L’infiltrazione dei linfociti e il rilascio continuo di citochine può innescare infiammazione cronica e distruzione tissutale 1. Medzhitov R. Nature 2008; 454(7203):428-435; 2. Nathan C. Nature 2002; 420(6917):846-852

La differenziazione dei linfociti è regolata dalle citochine IL-12R IFN-γ, TNF-α Immunità cellulo-mediata (batteri intracellulari, virus) TH1 STAT4, Tbet IL-12R IFN-γR IL-4 IL-4, IL-5, IL-13 Immunità umorale (parassiti extracellulari) Cellula dendritica TH2 STAT3, GATA3 IL-4R IL-17A*, IL-17F, IL-22 Infiammazione cellulo-mediata Malattie autoimmuni (patogeni extracellulari, funghi) IL-6 TH17 STAT3, RORγt TGF-β1R Linfocita T naïve IL-23R TGF-β TGF-β, IL-10 Immunoregolazione (tolleranza periferica) Treg FOXP3 TGF-2R TGF-β1R Esiste la potenzialità per l’identificazione di ulteriori linee di linfociti T *IL-17A è prodotta anche da altri tipi di cellule Ilja Striz et al Clinical Science May 01, 2014, 126 (9) 593-612; DOI: 10.1042/CS20130497 420(6917):846-852

IL-17A: ruolo nelle malattie immunomediate1-3 IL-17A è il componente principale della famiglia di citochine IL-17 Implicata nella patogenesi delle malattie immunomediate, ad esempio BPCO4, asma5, lupus6 Come i linfociti TH17, IL-17A è prodotta da cellule sia del sistema immunitario innato che di quello adattativo Ulteriori cellule immunitarie (non TH17) che esprimono IL-17A Innate Adattative Macrofagi Linfociti T citotossici (CD8+) Neutrofili Linfociti T natural killer Cellule dendritiche Cellule natural killer Eosinofili Mastociti Cellule linfoidi CD4+ di tipo induttore tissutale (LTi) Linfociti T γδ Il rilascio di IL-17A influenza l’attività di cellule di molteplici linee cellulari7-9 La segnalazione da parte di IL-17A porta a infiammazione, mediante l’attivazione a valle del fattore di trascrizione proinfiammatorio NF-κB10 Rilascio di citochine proinfiammatorie, come IL-611 Reclutamento dei neutrofili nell’area dell’infezione12 1. Lin AM et al. J Immunol 2011; 187(1):490-500; 2. Onishi RM et al. Immunology 2010; 129(3):311-321; 3. Weaver CT et al. Annu Rev Immunol 2007; 25:821-852; 4. Di Stefano A et al. Clin Exp Immunol 2009; 157(2):316-324; 5. Molet S et al. J Allergy Clin Immunol 2001; 108(3):430-438; 6. Chen XQ et al. J Clin Immunol 2010; 30(2):221-225; 7. Kirkham BW et al. Immunology 2014; 141(2):133-142; 8. Chiricozzi A et al. J Invest Dermatol 2011; 131(3):677-687; 9. Martin DA et al. J Invest Dermatol 2013; 133(1):17-26; 10. Gaffen SL. Nat Rev Immunol 2009; 9(8):556-567; 11. Yao Z et al. Immunity 1995; 3(6):811-821; 12. Zhu S et al. Clin Sci (Lond) 2012; 122(11):487-511

Attività effettrice di IL-17A Tipo di cellula bersaglio IL-17A Macrofago, cellula dendritica Cellula endoteliale Fibroblasto Osteoblasto* Osteoclasto* Condrocita Cheratinociti Sostanze rilasciate IL-1 TNF IL-6 PCR IL-6 Fattori di coagulazione MMP IL-6 Chemiochine Fattori di crescita MMP RANKL MMP Osteo- clastogenesi RANKL MMP MMP IL-6 Chemiochine Ki67 (proliferazione) *Gli effetti di IL-17A sulle interazioni osteoblasti/osteoclasti non sono del tutto compresi. PCR, proteina C reattiva; RANKL, ligando del fattore nucleare kB attivato dai recettori

Psoriasi: il ciclo di feedback delle citochine Area di acantosi Neutrofilo Macrofago INNATA Mastocita Cheratinociti Macrofago Neutrofilo Linfociti Tγδ IL-17A Fibroblasto ADATTATIVA TH17 CDST Citochine e chemiochine proinfiammatorie Nella psoriasi, l’attivazione e la proliferazione dei cheratinociti indotte da IL-17A promuovono un ciclo di feedback di citochine e chemiochine proinfiammatorie, con conseguente acantosi (ispessimento) della cute coinvolta.