Trial clinici in oncologia Corrado Magnani

Check-list Protocollo Definizione degli obiettivi Chiarezza Aggiornamento rispetto alle conoscenze scientifiche Non replicazione / giustificazione Formulazione dell’ipotesi di lavoro e dell’ipotesi nulla Revisione etica Consenso informato Definizione della popolazione in studio Criteri di ammissione / esclusione Randomizzazione (nei dettagli) Somministrazione trattamento Criteri di valutazione degli effetti Schede di raccolta dati Calcolo della potenza statistica Conduzione dello studio in cieco Placebo (solo paziente in cieco) Somministrazione in cieco Valutazione effetti in cieco Criteri interruzione predefiniti Criteri di uscita dallo studio predefiniti Follow-up a lungo termine (se appropriato) Analisi dati Equivalenza dei gruppi creati dalla randomizzazione Analisi ‘intention to treat’ Uso di metodi statistici appropriati,verifica delle assunzioni per i test parametrici Correzione per i test multipli Congruità delle conclusioni con i risultati Divulgazione risultati

Le tabelle ed i dati di esempio sono tratti da: Van Cutsem et al. Oral capecitabine compared with intravenous fluorouracil plus leucovorin in patients with metastatic colorectal cancer: results of a large Phase III study. J Clin Oncology 2001; 19:4097-4106. The ALLHAT officers. Major outcomes in high risk hypertensive patients randomized to angiotensine converting enzime inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic. JAMA 2002;288:2981-2997.

Clinical Trial o Esperimento Clinico Controllato esperimento condotto per misurare l’efficacia di un trattamento terapeutico. Spesso indicato come Randomized Clinical Trial o Trial Clinico Randomizzato.

Clinical Trial o Esperimento Clinico Controllato Un clinical trial non è uno studio isolato ma si inserisce in una sequenza di indagini per conoscere e valutare le ‘prestazioni’ di un farmaco o di un trattamento.

Studi di famacocinetica Fase 1: studio preliminare per la ricerca della dose massima tollerata e la valutazione della tossicità (pochi volontari) Fase 2: dimostrazione preliminare di efficacia (pochi pazienti, talvolta suddivisi in diversi gruppi) Fase 3: misura dell’efficacia del trattamento, in modo comparativo con tratt. alternativi Fase 4: farmacovigilanza (tossicità ed effetti tardivi) Meta-analisi

Studi sugli effetti a distanza dopo la cessazione del trattamento, indesiderati (recidive, secondi tumori, invalidità, mortalità….) auspicabili (buona qualità di vita, inserimento sociale, fertilità..)

Gli studi di fase III sono necessariamente studi comparativi Gli studi di fase II e IV possono essere sia comparativi sia non-comparativi (uso di serie storiche, confronti interni) Negli studi di fase I si studiano gruppi di 3 pazienti, con livelli di farmaco diversi.

Come si costruisce un C.T. Definizione del problema e dei risultati attesi. Aspetti etici Definizione dei criteri di inclusione dei pazienti Multicentrico vs. unicentrico Potenza dello studio Tempo previsto per il risultato Complessità e costi

Come si costruisce un C.T. Procedure di assegnazione dei diversi trattamenti ai diversi pazienti Valutazione della risposta a livello individuale Analisi dei dati (Valutazione della risposta a livello dello studio) Disponibilità dei dati per metanalisi, follow-up

Definizione del problema e dei risultati attesi. Il quesito non è di competenza dello statistico ma del clinico cui lo statistico fornisce la metodologia necessaria e (quando opportuno) uno stimolo critico. Problema e risultati attesi debbono essere chiaramente specificati nel protocollo dello studio.

Definizione del problema e dei risultati attesi. Es.1: la somministrazione di chemioterapia migliora la sopravvivenza dei paz. già sottoposti ad intervento chirurgico? Es.2 il diverso schema di trattamento con un chemioterapico ne migliora l’efficacia?

Definizione del problema e dei risultati attesi. Es.3: la riduzione del trattamento radioterapico non pregiudica la sopravvivenza? Es.4: tra due farmaci si rilevano differenze di effetto o di tossicità?

Studio ALLHAT

Aspetti etici Requisiti: incertezza tra diverse soluzioni equivalenti sufficiente conoscenza dei farmaci qualità dello studio Revisione scientifica Comitati etici Consenso informato

Selezione dei pazienti Riduzione della variabilità nella risposta (quindi pazienti molto omogenei) vs. Possibilità di generalizzare il risultato (quindi un campione di tutti i possibili pazienti)

Selezione dei pazienti La risposta più frequente è la riduzione della variabilità, con conseguente miglioramento dell’efficacia dell’esperimento. Inoltre: caratteristiche tali da far prevedere una buona tolleranza ai farmaci e disponibilità a partecipare all’intero studio.

Selezione dei pazienti Altri fattori da considerare: analisi stratificate per caratteristiche o fattori prognostici maggiore ‘robustezza’ del risultato se coerente in pazienti con caratteristiche diverse maggiore utilità dell’informazione prodotta perché spesso i pz. reali non sono così omogenei

Confronto tra Capecitabina e fluorouracile + leucovorin nel tumore metastatico del colon (J Clin Oncol 2001 19: 4097-4106) Domanda: la somministrazione per os di un composto che a livello cellulare rilascia 5-FU ha la stessa efficacia della somministrazione di 5-FU endovenosa?

Potenza dello studio Ipotesi nulla errore di I° e di II° tipo

Potenza dello studio Ipotesi nulla: ipotesi di lavoro, formulata in modo da poter essere esclusa, spesso opposta all’ipotesi che desideriamo dimostrare es. Ho: non vi sono differenze nella sopravvivenza tra i pazienti trattati con A e con B

Potenza dello studio errore di I° tipo: probabilità di escludere l’ipotesi nulla quando è vera errore di 2° tipo: probabilità di non escludere l’ipotesi nulla quando è falsa

La potenza dello studio si calcola in base a: numero soggetti entità ipotizzata dell’effetto o margine di equivalenza errori di 1° e 2° tipo

Nell’esempio (Van Cutsem): err. I° tipo 0.025 err. II° tipo 0.20 (potenza = 0.80) margine equivalenza 10% con risposta attesa 20% -----> n. soggetti = 302 (per gruppo di trattamento)

Selezione dei pazienti Rappresentatività dei pazienti inclusi nello studio rispetto all’universo dei pazienti della malattia in studio Allocazione casuale del trattamento Considerazione delle altre variabili di interesse (stratificazione)

Rappresentatività dei pazienti inclusi nello studio rispetto all’universo dei pazienti della malattia in studio elenco dei pazienti affetti dalla malattia in ciascuno dei centri informazioni essenziali indicazione dell’inclusione o meno nello studio (con motivi)

Allocazione casuale del trattamento (non dei pazienti) (anche detto Randomizzazione) Busta chiusa ‘Call centre’ Blocchi randomizzati

Allocazione casuale del trattamento (non dei pazienti) Non dipende dal ricercatore Non dipende dal paziente Garantisce l’uniformità dei gruppi a confronto rispetto a tutte le variabili, anche se non considerate esplicitamente. Giustificato dalla potenziale equivalenza dei trattamenti che sono posti a confronto

Busta chiusa - ‘Call centre’ Per ogni nuovo paziente si estrae una busta (alternativa: si prende la busta con il numero progressivo corrispondente). Nella busta è indicato il trattamento. Il ‘call centre’ funziona in modo analogo ma consente un controllo migliore dell’andamento dei C.T. multicentrici.

Blocchi randomizzati Buste del primo blocco (es.) A A B A B B = 3A, 3B Buste del secondo blocco (es.) B A B B A A = 3A, 3B ecc. ecc.

Blocchi randomizzati La randomizzazione è condotta per blocchi, in modo che in ciascun blocco il numero di pazienti assegnato a ciascun trattamento sia costante. Bisogna evitare che la regola sia evidente !!!

Nell’esempio (Studio multicentrico) call centre telefonico automatico blocchi randomizzati di 6 pz. Le modalità di registrazione dei pazienti eleggibili non sono ben precisate

Verifica del buon esito della randomiz-zazione

Esempio: Studi AIEOP - protocollo LLA 2000 registrazione su data base comune via internet contestuale randomizzazione

Criteri di ‘uscita’ Lo statistico è subordinato al clinico Regole nel protocollo tossicità non compliance Analisi secondo trattamento effettivo o trattamento assegnato? Registrazione pignola degli scostamenti dal protocollo per ciascun paziente

Uscita dal protocollo nell’esempio

Terapia effettivamente somministrata nell’esempio

Es. con dati fittizi

Trattamento reale oppure Trattamento programmato ?

End-point Riduzione lesione Remissione Riduzione sintomi Sopravvivenza Durata dell’intervallo libero da malattia Effetti indesiderati del farmaco

Effetti indesiderati del farmaco

Valutazione della risposta a livello individuale Cieco Doppio cieco Placebo

Valutazione dell’end-point Valutazione in cieco Metodi obiettivi Confronto tra revisori (test K o coefficiente correlazione intra-classi) Sopravvivenza da dati anagrafici

Frequenza di risposta al trattamento

Frequenza di risposta al trattamento confronto tra osservatori

Frequenza di risposta al trattamento

Schede raccolta dati Regole generali di preparazione di un questionario (leggibilità, qualità di stampa, istruzioni chiare) Test Revisione esterna

Metodi di analisi Analisi sopravvivenza Analisi per dati quantitativi Analisi per dati categorici Analisi univariate Analisi stratificate Analisi multivariate Metodi non-parametrici

Metodi di analisi E’ opportuno che le linee generali dell’analisi siano già definite nel protocollo dello studio.

Analisi sopravvivenza Tempo di sopravvivenza: intervallo tra due eventi: evento iniziale (diagnosi, inizio terapia) evento finale (morte, recidiva, ripresa di malattia) l’evento iniziale corrisponde all’ingresso nello studio; l’evento finale può non verificarsi (osservazioni troncate - censored)

Analisi sopravvivenza Metodi di analisi: analisi non parametriche (prod.Lim.Estim o ‘di Kaplan Meier’) analisi con modelli parametrici (esponenziale, Weibull, altri) Analisi multivariate con modelli di Cox Metodi come il calcolo della durata media sono scorretti!!

Time To Progression.

Analisi sopravvivenza Esempio: CT per la valutazione della chemioterapia adiuvante in pz. di tumore polmonare sottoposti ad intervento chirurgico.

Specificità dell’oncologia Gravità Effetti misurati ad intervalli medio - lunghi Interesse per gli effetti a lungo termine Possibilità di valutazione obiettiva dei risultati Analisi sopravvivenza

Metaanalisi il principio è che studi diversi forniscano differenze nel risultato solo a causa della variazione casuale pertanto tali studi possono essere riuniti con aumento della precisione

Metaanalisi Obiettivo Metodi statistici Dati -> rassegna esaustiva Rassegne disponibili (es. Cochrane)

Bibliografia Peto R, Pike MC, Armitage P et al. Design and analysis of randomized clinical trials requiring prolonged observation of each patient. I Introduction and design Br. J. Cancer 1976; 34: 585-612. II Analysis and examples Br. J. Cancer 1977; 35: 1-39. Marubini E and Valsecchi. Analysing Survival Data from Clinical Trials and Observational Studies, Wiley, 1995. Friedman LM, Furberg CD, DeMets DL Fundamentals of Clinical Trials Springer, 1998 Piantadosi S. Clinical Trials - A methodologic Perspective. Wiley, 1997

Check-list Protocollo Definizione degli obiettivi Chiarezza Aggiornamento rispetto alle conoscenze scientifiche Non replicazione / giustificazione Formulazione dell’ipotesi di lavoro e dell’ipotesi nulla Revisione etica Consenso informato Definizione della popolazione in studio Criteri di ammissione / esclusione Randomizzazione (nei dettagli) Somministrazione trattamento Criteri di valutazione degli effetti Schede di raccolta dati Calcolo della potenza statistica Conduzione dello studio in cieco Placebo (solo paziente in cieco) Somministrazione in cieco Valutazione effetti in cieco Criteri interruzione predefiniti Criteri di uscita dallo studio predefiniti Follow-up a lungo termine (se appropriato) Analisi dati Equivalenza dei gruppi creati dalla randomizzazione Analisi ‘intention to treat’ Uso di metodi statistici appropriati,verifica delle assunzioni per i test parametrici Correzione per i test multipli Congruità delle conclusioni con i risultati Divulgazione risultati