Processi in cui sono coinvolti gli eicosanoidi Gli eicosanoidi sono coinvolti in molti processi biologici: - Infiammazione, febbre e dolore associati a traumi o malattie - Coagulazione del sangue - Regolazione della pressione sanguigna e del flusso ematico nei vari organi (vaso-costrizione o -dilatazione) - Riassorbimento di Na+ e H2O a livello renale - Secrezione del succo gastrico - Funzioni riproduttive - Contrazione della muscolatura liscia dell’ utero durante il travaglio - Regolazione del ciclo sonno-veglia

Eicosanoidi • Sono mediatori locali • Derivano da acidi grassi a 20 C con 3, 4, o 5 doppi legami, presenti nei fosfolipidi di membrana • Questi acidi grassi poliinsaturi sono direttamente assunti con la dieta o sono sintetizzati nelle cellule a partire dagli acidi grassi essenziali assunti con la dieta, l’ac. linoleico (18:2cΔ9,12) e l’ac. linolenico (18:3cΔ9,12,15)

Eicosanoidi Esistono 3 gruppi di eicosanoidi -gruppo 1: deriva da un acido eicosatrienoico (20:3cΔ8,11,14) -gruppo 2: deriva dall’ acido arachidonico (ac. eicosatetraenoico; 20:4cΔ5,8,11,14) -gruppo 3: deriva dall’ ac. eicosapentaenoico (20:5cΔ5,8,11,14,17) PG, TX, LT sono presenti in ogni gruppo PGI (prostacicline) sono presenti nei gruppi 2 e 3 LX sono tutte presenti nel solo gruppo 2

1: via ciclica (ciclossigenasi) 2: via lineare (lipossigenasi)

Eicosanoidi I composti del gruppo 2 sono quelli più studiati, così come la via sintetica ciclica è quella più importante. VIA DELLA CICLOSSIGENASI Sono reazioni catalizzate da enzimi che si chiamano ciclossigenasi (COX) Le COX hanno 2 siti attivi: -uno con attività ciclossigenasica, che trasforma l’ac. arachidonico nella PGG2 (un idroperossi-endoperossido, per inserzione di 2 O2). Contiene un residuo di Tyr (Tyr 385) -uno con attività perossidasica, che riduce la PGG2 a PGH2.

3 isoforme di COX: COX-1, -2 e -3 • COX-1: espressa in maniera costitutiva a bassi livelli in tutti i tessuti. E’ coinvolta nella regolazione generale di eventi fisiologici (es. integrità della mucosa gastro-intestinale) • COX-2 (60% di omologia con COX-1): è fortemente indotta da stimoli infiammatori e altre condizioni patologiche (stimolata per es. da citochine, endotossine, fattori di crescita) • COX-3: in realtà si tratta di una variante della COX-1 (per splicing alternativo) per cui molti preferiscono il nome di COX-1b o -1v (variante). E’ coinvolta nell’induzione di dolore e febbre

Biosintesi degli Eicosanoidi

Metaboliti dell’acido arachidonico La via metabolica innescata dalla ciclossigenasi porta alla formazione di prostaglandine e trombossani. Le prostaglandine hanno i seguenti principali effetti: aggregazione piastrinica (PGI2 o prostaciclina) vasodilatazione (PGE2 e PGI2) algogene (PGE2) pirogene (inducono la febbre, PGE2) I trombossani inducono: aggregazione piastrinica, vasocostrizione, chemiotassi La via metabolica della 5-lipossigenasi porta alla sintesi di acido idroperossi-eicosatetraenoico (HPETE), acido idrossi-eicosatetraenoico (HETE) e leucotrieni (LT). Le principali funzioni sono: chemiotassi (LTB4 o leucotriene B4; HPETE e HETE) aumento permeabilità vascolare (LTC4, LTD4 e LTE4) vasocostrizione e bronco spasmo (LTC4, LTD4 e LTE4)

Farmaci steroidei e non steroidei L'inibizione della sintesi delle prostaglandine è il meccanismo d'azione di farmaci molto diffusi: gli antinfiammatori steroidei (es.idrocortisone, prednisone, betametasone) che agiscono inibendo l’attività della fosfolipasi A2 e impedendo quindi all’AA di arrivare a PGHS i FANS (es.ibuprofene, indometacina, fenilbutazone) che invece, agiscono inibendo la Cox del PGHS.

Meccanismo di inibizione della COX L’aspirina è il solo FANS in grado di modificare covalentemente le COX, acetilando la serina 529 della COX-1 e la serina 516 della COX-2. L’aspirina determina una inibizione irreversibile dell’enzima per cui l’effetto terapeutico dipende dalla capacità di nuova sintesi della cellula. Gli altri FANS determinano invece una inibizione reversibile, per cui la loro durata d’azione dipende dalla velocità di eliminazione del farmaco

Nel 1971, Sir John Vane (premio Nobel per la medicina nel 1982) dimostrò per la prima volta che l’aspirina e l’indometacina inibivano in vitro (omogenati di polmone di cavia) l’enzima prostaglandina sintasi, nota come cicloossigenasi (COX), prevenendo in tal modo la biosintesi delle prostaglandine The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1982 was awarded jointly to Sune K. Bergström, Bengt I. Samuelsson and John R. Vane "for their discoveries concerning prostaglandins and related biologically active substances".

Aree di intervento farmacologico legate all’azione degli eicosanoidi