XXVIII Riunione Nazionale MITO “Il lato oscuro di Venere” Mesagne (Brindisi), 19-20 Gennaio 2017 Studio retrospettivo sulla correlazione tra fattori biologici immunologici e outcome nelle pazienti con tumori ginecologici (MITO24): PROGRESS REPORT Sara Testoni, Ugo De Giorgi Istituto Scientifico Romagnolo per lo Studio e la Cura dei Tumori (I.R.S.T.) IRCCS Meldola

Title of the project Systemic immune-inflammation index (SII), Platelet/lymphocyte ratio (PLR) and Neutrophyls/lymphocyte ratio (NLR) as prognostic/predictive factors in gynecological cancers. Research line Prognostic factors in gynecological cancers Principal Investigator Ugo De Giorgi Address and e-mail Medical Oncology , IRST-IRCCS Via P. Maroncelli 47014 Meldola ugo.degiorgi@irst.emr.it Participating centres Centres from MITO group

Cancer and inflammation Cancer and inflammation are strictly linked and cancer patients present local and systemic modifications in inflammatory parameters as the Neutrophyl/Lymphocyte ratio (NLR), in erythrocyte sedimentation rate, in the level of serum inflammatory cytokines, and acute-phase proteins, as well as observed in infectious or inflammatory diseases.1-3 Platelets can induce circulating tumor cell epithelial-mesenchymal transition and promote extravasation to metastatic sites. 4,5 Neutrophyls can promote adhesion and seeding of distant organ sites through secretion of circulating growth factors such as VEGF and proteases. 6,7 Lymphocytes play a crucial role in tumor defense by inducing cytotoxic cell death and inhibiting tumor cell proliferation and migration, thereby dictating the host immune response to malignancy.8 Inflammation induces cancer microenvironment and systemic changes that are favorable for cancer progression. References Balkwill F, Mantovani A. Cancer and inflammation: implications for pharmacology and therapeutics. Clin Pharmacol Ther. 2010 Apr;87(4):401-6 Gabay C, Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation. New Engl J Medi1999;340(6):448–54 Guthrie GJ, Charlesb KA, Roxburgha CS, Horgana PG, McMillana DC, Clarkec SJ. The systemic inflammation-based neutrophil–lymphocyte ratio: Experience in patients with cancer. Crit Rev Oncol Hematol. 2013 ;88(1):218-30 Labelle M, Begum S, Hynes RO. Direct signaling btween platelets and cancer cells induces epithelial-mesenchymal-like transition and promote metastasis. Cancer Cell 2011; 20:576-590. Schumacher D, Strilic B, Sivaraj KK, et al. Platelet-derived nucleotides promote tumor-cell transendothelial migration and metastasis via P2Y2 receptor. Cancer Cell 2013;24:130-137. Cools-Lartigue J, Spicer J, McDonald B, et al. Neutrophyl extracellular traps sequester circulating tumor cells and promote metastasis. J Clin Invest 2013; 123:3446-58. Rossi L, Santoni M, Crabb SJ, Scarpi E, Burattini L, Chau C, Bianchi E, Savini A, Burgio SL, Conti A, Conteduca V, Cascinu S, De Giorgi. U. High Neutrophil-to-lymphocyte Ratio Persistent During First-line Chemotherapy Predicts Poor Clinical Outcome in Patients with Advanced Urothelial Cancer. Ann Surg Oncol. 2014 Sep 19. [Epub ahead of print] De Giorgi U, Mego M, Scarpi E, Giuliano M, Giordano A, Reuben JM, Valero V, Ueno NT, Hortobagyi GN, Cristofanilli M. Relationship between lymphocytopenia and circulating tumor cells as prognostic factors for overall survival in metastatic breast cancer. Clin Breast Cancer 2012;12(4):264-9. Solo sottolineato

Background Al momento indice di Immuno-Infiammazione Sistemica (SII) mai testato in ovaio ma fatto in epato-carcinoma. SII rispetto sopravvivenza libera da malattia e sopravvivenza globale. SII elevato suggerisce outcome negativo. Cut off con roc curve. SII con software Yale online (link nel protocollo)

Background Lavoro nel colon ct +/- beva (studio prospettico random ITACA) Retrospettivamente visto se nei pt in trattamento con beva il rapporto SII e NLR predice outcome. Predittivo se SII e NLR sono bassi (anche se SII è borderline mentre NLR è significativo). IMP: ci servono pazienti trattati con beva perchè i fattori infiammatori potrebbero predire soprattutto per pazienti trattati con tale trattamento.

Primary objective: correlations with OS Objectives To evaluate prognostic and predictive implications of SII, PLR, NLR levels and changes associated and establish a novel risk stratification model in patients with advanced GC receiving chemotherapy +/- other agents. Primary objective: correlations with OS Secondary objective: correlations with PFS, ORR, safety, histotypes, CA125.

Study design and study population Review retrospectively medical charts of patients with advanced gynaecological cancers (GC) treated with 1st line CT (+/- bevacizumab for ovarian cancer ) or subsequent therapies from 1st January 2007 to 30th June 2015. Databases will be separated according to the primary tumors and clinical setting: 1st line Cervical Cancer (CC) 1st line Endometrial cancer (EC) 1st line Ovarian Cancer (OC) A specific sub-study on SII, PLR and NLR in OC treated with or without bevacizumab in 1st line setting will be performed focusing on patients with stage III-IV. 2nd line OC (sharing between patients with platinum sensitive/refractory disease) The optimal cut-off values of SII, PLR and NLR will be evaluated in every disease and setting at baseline (C1D1 pre-therapy) and before the 2nd cycle (C2D1 pre-therapy). Exclusion criteria will include: <1month from treatment use of steroids or other systemic antineoplastic therapy <1 month from treatment or during the 1st cycle of CT onset of infection G-CSF use within 1 week from the 2nd cycle raccolta retrospettiva dei dati clinici e di laboratorio di casi trattati con prima linea chemioterapica (+/- bevacizumab x ca ovaio) per tumori ginecologici avanzati che hanno iniziato trattamento da 1 Gennaio 2007 a 30 Giugno 2015. Per 1^ linea ovaio da gennaio 2010 a giugno 2015 per avere gruppo pt che hanno fatto beva più omogeneo (prima del 2010 beva non si faceva). I database saranno in accordo a tumore primitivo e setting. Sottostudio focalizzerà su SII, PLR and NLR in OC trattati con o senza bevacizumab in stadio III-IV. I cut-off ottimali di SII, PLR and NLR saranno valutati in ciascuna malattia (OC, EC, CC) e setting al baseline (pre-therapy) e al giorno 1 del secondo ciclo (follow-up).

Database (1st line Ovarian Cancer) Center Pt number Date of birth Family history of breast or ovarian cancer (Y/N) Histology stage III or IV Grading ASCITES YES/NO Weight (kg) Height (cm) Metastatic sites before 1° line (PE=peritoneum, LI=liver, LU=lung, BO=bone, PL=pleura; SP=spleen, MN=mediastinal nodes, RN=retroperitoneal nodes, others…specify)   Baseline platelet count Baseline neutrofil count Baseline lymphocite count Baseline ca125 value PS (ECOG)   before 2nd cycle platelet count before 2nd cycle neutrofil count before 2nd cycle lymphocite count before 2nd cycle (pre-2nd cycle) NLR value before 2nd cycle ca125 value During following cycles Ca125 lower value and cycle   date start 1st line chemo 1st line regimen (eg carbo-tax-beva) with doses number of cycles dose reduction yes/not Interval surgery, yes or not Date of last cycle of 1st line CT Best response RECIST criteria (CR, PR, SD, PD) Reason for CT (and/or beva) interruption) Grade 3-4 toxicities neutropenia grade 4 in the first cycle (yes or not G-CSF use in the first cycles (yes or not)   Giallo: anagrafica e dati prognostici Verde: chemio e tox Arancio: sedi malattia 4^ riga: outcome Date of progression (or date of last follow-up if no PD) Progression score (0=no, 1=yes) Number of further CT regimens Date of death or last follow-up Status at last follow-up score 0=alive 1=dead comments/ further information  

Participating centres No. centro Città PI Istituto No. Pazienti segnalati/inseriti Numero tot di casi ricevuti Casi trattati con carbo-tax+BEVA 01 Meldola Ugo De Giorgi IRST IRCCS 178 149 24 (17%) 02 Ravenna Claudia Casanova Oncologia Ospedale S.M. delle Croci 33 1 (3%) 03 Rimini Valentina Arcangeli Oncologia Ospedale Infermi 04 Napoli Michele Orditura Oncologia Medica Seconda Università di Napoli (SUN) 22 8 (36%) 05 Legnago Ospedale Legnago 11 43 6 (14%) 06 Carpi Lucia Longo U.O.Medicina Oncologica di Carpi, AUSL di Modena 34 8 (24%) 07 Reggio Emilia Alessandra Bologna Oncologia, Osp. S.Maria Nuova 6 - 08 Biella Ospedale Biella 09 Sandro Pignata Istituto Tumori “Pascale” 10 Milano Giorgia Mangili HSRaffaele 62 8 (12%) Roma Giovanni Scambia Ginecologia Oncologica- Policlinico Gemelli TOT. Ricevuti: 349 55 (16%) Chiedere ai centri di inserire casi soprattutto trattati con beva! (si accettano casi trattati con beva entro tutto il 2015, anche oltre fine giugno)  Basta che abbiano iniziato trattamento tra 01/01/2007 e 30/06/2015 Roma: attesa approvazione CE Si parte con raccolta ovaio prima linea Meldola: 80 pt ovaio, in buona parte già raccolti INT Napoli: 100 pt stimati Attendiamo da altri (MITO24) ha ricevuto parere favorevole dal CE Romagna in data 15-6-2016, per cui vorremmo procedere con la sottomissione ai CE dei centri partecipanti. Riceverete doc specifica da firmare e timbrare nei prossimi giorni. Nel frattempo vi allego la scheda raccolta dati su excel e il protocollo completo per cominciare a valutare raccolta dati del primo lavoro ovvero dei casi trattati in prima linea OvCa stadio III-IV con carbo-tax +/- beva.

Sara Testoni sara.testoni@irst.emr.it IRCCS IRST – Via P. Maroncelli 40 47014 Meldola (FC)

Background C’è qlc di pubblicato ma solo nell’ovaio. Neutrofili/Linfociti elevati al momento della chirurgia indice di malattia più aggressiva. Noi vogliamo vedere effetto della terapia sistemica su questi marcatori.

x-tile 3.6.1 software (Yale University, New Haven, CT) internet – free http://medicine.yale.edu/lab/rimm/research/software.aspx SII con software Yale disponibile online

Lavoro nel colon ct +/- beva (studio prospettico random ITACA) Retrospettivamente visto se nei pt in trattamento con beva il rapporto SII e NLR predice outcome. Predittivo se SII e NLR sono bassi 8anche se SII è borderline mentre NLR è significativo). Lo stiamo facendo anche in tumori urologici (rene e prostata).