condizionamento mieloablativo cellule staminali emopoietiche Trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche condizionamento mieloablativo cellule staminali emopoietiche chimerismo completo

Regimi di condizionamento per trapianto allogenico Ablativo full-dose - 16 mg/kg Busulfano - > 10 Gy TBI Ablativo a ridotta intensità - < 16 mg/kg Busulfano - < 10 Gy TBI Non-Mieloablativo - Immunosoppressivo (Flu-Cy) - Immuno-mielosoppressivo (Flu-Mel, Flu-TBI 2Gy) + CY + CY - Fludarabina

Cellule staminali periferiche vs. midollo osseo Dose più elevata di cellule staminali Recupero ematologico più rapido  TRM e  DFS nei casi con leucemia avanzata Rischio di GvHD cronica probabilmente più alto

PROBABILITA’ DI AVERE UN DONATORE COMPATIBILE DI MIDOLLO OSSEO Donatore familiare aploidentico ~ 100% 40% 30% UD No Donor Ostacoli Matched sibling Trapianto non T-depleto Trapianto T-depleto 30% GvHD Rigetto

Trapianti in Europa: cambiamenti nel tempo Frequenza nel 1990 Frequenza nel 2000

Trapianti allogenici nel 2000: indicazioni Allogenico Autologo Totale Leucemie Linfomi Anemia aplastica severa Tumori solidi Malattie non-maligne Altre Totale 4681 830 291 113 414 127 6456 1809 8598 2290 103 84 12885 6490 9428 291 2403 517 211 19341

Trapianto allogenico nella LMC Altre indicazioni L M C 6000 2500 5000 2000 4000 1500 Numero di trapianti 3000 1000 2000 500 1000 1990 1993 1996 1999 2001 2001 1990 1993 1996 1999 anno anno

Trapianto allogenico vs HU o IFN Allo BMT HU / IFN Gale et al, Blood, 1998

The Gratwohl Score Età ricevente Stato malattia Tempo da diagnosi Tipo donatore Combinazione sesso                                                                                                                                                                                     

Il trapianto allogenico come immunoterapia adottiva evidenze di un effetto Graft-versus-Leukemia: GvL Probabilità di ricaduta: minore se GvHD maggiore nei trapianti T-depleti elevata nel trapianto singenico

Graft-versus-Host reaction GvHD + GvL Minore GvHD GvHD Maggiore prob. di ricaduta Ricaduta Ricaduta Maggiore GvHD GvHD Minore prob. di ricaduta

Linfociti T del donatore Ricaduta dopo trapianto Infusione di linfociti del donatore (DLI) nella ricaduta dopo allo-trapianto T T Linfociti T del donatore T T T T T Ricaduta dopo trapianto

Sensibilità all’effetto Graft-versus-Malignancy Elevata: Leucemia mieloide cronica Linfomi a basso grado Leucemia linfatica cronica Intermedia: Leucemia acuta mieloide Linfomi a grado intermedio Mieloma M. di Hodgkin Ca. renale Ca. mammario Scarsa: Leucemia acuta linfoblastica Linfomi ad alto grado

Il trapianto allogenico non-mieloablativo

Cellule staminali emopoietiche Condizionamento immunosoppressivo Trapianto allogenico non-mieloablativo Ly Cellule staminali emopoietiche donor Condizionamento immunosoppressivo Questa diapositiva esemplifica il razionale e i passaggi metodologici prinicipali del trapianto allogeneico non-mieloablativo o mini-transplant. - Il primo passaggio è l’impiego di una terapia di condizionamento esclusivamente o prevalentemente immunosoppressiva - In grado comunque di permettere l’attecchimento delle cellule staminali del donatore che, in una fase iniziale, convivono o coabitano con l’emopiesi del ricevente, realizzando quella condizione definita di chimerismo misto In assenza della terapia mieloablativa, sono le cellule immunitarie del donatore, o meglio i Ly T, cui è deputato il compito di sopprimere progressivamente l’emopoiesi del ricevente e quindi di fare lo spazio fisico alle nuove cellule del donatore. Chimerismo misto

Trapianto allogenico non-mieloablativo DLI T T T T T T T Chimerismo completo Il chimerismo completo , rimane comunque l’obiettivo principale del trapianto, dal momento che questa è la condizione necessaria perché avvenga il controllo e l’eradicazione della malattia. Rispetto al trapianto allogenico convenzionale, nel trapianto non mieloablativo la condizione di chimerismo completo viene raggiunta progressivamente nel tempo e in alcuni casi, perché ciò si realizzi è necessario ricorrere alla infusione di linfociti del donatore Chimerismo completo Chimerismo misto

Transplant Related Mortality Trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche condizionamento mieloablativo immunosoppressivo Distruggere la malattia minima residua Distruggere l’emopoiesi del ricevente Permettere l’attecchimento delle CS Distruggere l’emopoiesi del ricevente Distruggere la malattia residua Quindi: No alla terapia mieloablativa Si alla terapia immunosoppressiva che deve ………… Tutto ciò al fine di ridurre la TRM, cioè la tossicità a breve termine legata alla procedura stessa Transplant Related Mortality (TRM)

Regimi di condizionamento per trapianto allogenico Ablativo full-dose - 16 mg/kg Busulfano - > 10 Gy TBI Non-Mieloablativo - Immunosoppressivo : (Flu-Cy, TBI 2Gy) - Immuno-mielosoppressivo : (Flu-Mel, Flu-TBI 2Gy) + CY Nell’ambito del condizionamento non-mieloablativo, possiamo distinguere dei protocolli esclusivamente immunosoppresivi da schemi immuno-mielosoppressivi

La scelta di uno dei due tipi di condizionamento permette di realizzare due condizioni di chimerismo differenti questo sostanzialmente significa che nel vaso A ci vorrà molto più tempo affinchè si realizzi la condizione di chimerismo completo. Quindi se vogliamo avere minore tossicità per il condizionamento dobbiamo mettere in conto un maggior tempo per raggiungere la condizione di chimerismo completo

Composizione dei condizionamenti non-mieloablativi + Ciclofosfamide (Khouri) LLC, Linfomi indolenti, Hodgkin (preceduto da AUTO) + TBI 2 Gy (Storb) MDS, MM (preceduto da AUTO) + Melfalan (Giralt) MDS, Linfomi, MM + Busulfano + ATG (Slavin) MDS, Leucemie FLUDA La fludarabina giuoca un ruolo centrale nel disegno dei protocolli di condizionamento non-mieloablativi ed il motivo principale è che la fludarabina ha una potente attività immunosoppressiva ma la contempo ha un’attività antitumorale riconosciuta nei confronti di un largo spettro di malattie sia linfo che mieloproliferative profilassi GVHD : CSA ± MTX ± MMF, FK506

Scelta del regime di condizionamento Mini-transplant Paziente - età - condizioni cliniche generali - tossicità cumulativa della terapia precedente Malattia - aggressività biologica - immunogenicità - taglia della malattia minima residua Quali sono i prinicipali fattori di cui tener conto nella scelta del regime di condizionamento ?? In parte riguardano il paziente In parte, le caratteristiche della malattia. In linea generale si può dire che tanto più una malattia è grande come taglia, biologicamente aggressiva e quindi con una velocità di crescita molto rapida, tanto più avremo bisogno di intensificare la nostra terapia di condizionamento

Trapianto allogenico non-mieloablativo: basi razionali Condizionamento prevalentemente immunosoppressivo (fludarabina) Dose elevata di cellule staminali Controllo della malattia tramite l’effetto GvL: immunoterapia adottiva (T)

Potenzialità del trapianto non-mieloablativo Ridotta tossicità Pazienti > 50 anni o con patologie associate Estensione del trapianto a “nuove” patologie: SMD LLC Linfomi Mieloma Tumori solidi

Mini-transplant in CML Funziona il mini- trapianto nelle leucemie e più in generale nelle malattie ematologiche ? Si funziona. Come mostra bene l’andamento di questo caso con leucemia mieloide cronica in cui abbiamo la possibilità di seguire l’andamento della risposta non solo clinicamente quanto dal punto di vista cariotipico e molecolare

Autografting followed by nonmyeloablative allografting in advanced lymphoma BEAM + Auto-CSP FLU-CY + Allo-CSP Giorni 90 Carella, EBMT 2002