LE CARATTERISTICHE DEI FARMACI INALATORI PER IL PAZIENTE REAL-LIFE

Ciclo di gestione dell’asma basato sul controllo Diagnosis Symptom control & risk factors (including lung function) Inhaler technique & adherence Patient preference ASSESS REVIEW RESPONSE Symptoms Exacerbations Side-effects Patient satisfaction Lung function ADJUST TREATMENT Asthma medications Non-pharmacological strategies Treat modifiable risk factors GINA 2016, Box 3-2

Stepwise management - pharmacotherapy Diagnosi Controllo dei sintomi e dei fattori di rischio (inclusa la funzione polmonare) Tecnica inalatoria e aderenza Bisogni del paziente UPDATED! Sintomi Esacerbazione Effetti collaterali Soddisfazione del paziente Funzione polmonare Trattamento per l’Asma Strategie non farmacologiche Trattamento dei fattori di rischio modificabili STEP 5 STEP 4 STEP 3 *Not for children <12 years **For children 6-11 years, the preferred Step 3 treatment is medium dose ICS #For patients prescribed BDP/formoterol or BUD/ formoterol maintenance and reliever therapy  Tiotropium by mist inhaler is an add-on treatment for patients ≥12 years with a history of exacerbations STEP 1 STEP 2 Refer for add-on treatment e.g. tiotropium,* omalizumab, mepolizumab* PREFERRED CONTROLLER CHOICE Med/high ICS/LABA Low dose ICS/LABA** Low dose ICS Other controller options Consider low dose ICS Leukotriene receptor antagonists (LTRA) Low dose theophylline* Med/high dose ICS Low dose ICS+LTRA (or + theoph*) Add tiotropium* High dose ICS + LTRA (or + theoph*) Add low dose OCS As-needed short-acting beta2-agonist (SABA) As-needed SABA or low dose ICS/formoterol# RELIEVER GINA 2016, Box 3-2

L’efficacia e la sicurezza del trattamento farmacologico non dipende dalla dimensione delle particelle El Baou et al. BMC Pulmonary Medicine (2017) 17:31

Non c’è differenza statistica tra particelle di diametro piccolo e standard sul calibro bronchiale El Baou et al. BMC Pulmonary Medicine (2017) 17:31

Non c’è differenza statistica tra particelle di diametro piccolo e standard sul calibro bronchiale sia dagli Studi che hanno utilizzato bassi-medi dosaggi sia da quelli in cui si sono utilizzati alti dosaggi El Baou et al. BMC Pulmonary Medicine (2017) 17:31

Anche su indicatori di calibro delle piccole vie aeree non si rileva differenza statistica El Baou et al. BMC Pulmonary Medicine (2017) 17:31

Controllo dell’asma Possibili strategie

Evoluzione delle strategie di trattamento dell’asma Farmaci controller Farmaci reliever Steroidi inalatori a dosi crescenti SABA

Risultato: il migliore Risultato: controllo dell’asma Approccio graduale alla terapia dell’asma Risultato: il migliore raggiungibile Risultato: controllo dell’asma Farmaci di fondo: • Alte dosi di ICS • LABA • LTRA • Steroidi orali quotidiani/alternati Farmaci al bisogno: • Beta agonisti inalatori Farmaci di fondo: • Aumento progressivo delle dosi di ICS • LABA • LTRA Farmaci al bisogno: • Beta agonisti inalatori • Una volta raggiunto il controllo, ridurre la terapia • Monitorare Farmaci di fondo: • Basse dosi di ICS Farmaci al bisogno: • Beta agonisti inalatori Farmaci al bisogno: • Beta agonisti inalatori Il criterio delle dosi crescenti è stato mantenuto anche dopo l’introduzione dei LABA PEF: >80% PEF: > 80% PEF: 60-80% PEF: <60% Grado 1 Intermittente Grado 2 Lieve persistente Grado 3 Moderato persistente Grado 4 Grave persistente Stepdown GINA 2004

Aggiunta di salmeterolo vs steroidi ad alto dosaggio in pazienti con asma Change in morning PEF (L/min) 35 Salm 50 mg bid + BDP 250 mg bid 30 n=137 25 20 15 n=208 Dogma messo in discussione con questo studio La prima indagine relativa alla valutazione dell’efficacia dell’associazione steroide a basso dosaggio + LABA è quello di Greening. risale al 94. In un ampio gruppo di pazienti con asma lieve-moderato l’aggiunta di salmeterolo si è dimostrata più efficace del raddoppio della dose del BDP nel migliorare i sintomi e la funzionalità respiratoria. Suscita qualche perpessità il cospicuo numero di pazienti che hanno abbandonato lo studio. Guidelines on asthma management recommend that in patients who still have symptoms on treatment with low-dose inhaled corticosteroids the first step should be an increase in inhaled corticosteroid dose. The addition of long-acting inhaled beta 2-adrenoceptor agonists is another option. We have compared these two strategies in a randomised, double-blind, parallel-group trial. We studied 429 adult asthmatic patients who still had symptoms despite maintenance treatment with 200 micrograms twice daily inhaled beclomethasone dipropionate (BDP). 3 did not provide verifiable data. Of the others, 220 were assigned salmeterol xinafoate (50 micrograms twice daily) plus BDP and 206 were assigned higher-dose BDP (500 micrograms twice daily) for 6 months. The mean morning peak expiratory flow increased from baseline in both groups, but the increase was greater in the salmeterol/BDP group than in the higher-dose BDP group at all time points (differences 16-21 L/min, p < 0.05). Mean evening PEF also increased with salmeterol/BDP but not with higher-dose BDP. There were significant differences in favour of salmeterol/BDP in diurnal variation of PEF (all time points) and in use of rescue bronchodilator (salbutamol) and daytime and night-time symptoms (some time points). There was no significant difference between the groups in adverse effects or exacerbations of asthma, indicating that in this group of patients regular beta 2-agonist therapy was not associated with any risk of deteriorating asthma control over 6 months. This study suggests a need for a flexible approach to asthma management. 10 n=127 5 1 5 9 13 17 21 Weeks Greening AP et al, Lancet 1994

Effetto di formoterolo inalatorio e budesonide sulla funzione polmonare nell’asma – Lo studio FACET 90 85 80 75 FEV1 (% of predicted value) In tal senso lo studio FACET rappresenta un’indagine innovativa in quanto per prima ha impiegato dosi molto basse di steroide. Esso mette a raffronto dosi basse di BUD in associazione a F e dosi 4 volte più elevate da sole o in associazione a F. La somministrazione combinata in pazienti con asma moderato-severo, ha migliorato sintomi e funzione polmonare. BUD 100 mg bid BUD 100 mg bid + FORM 12 mg bid BUD 400 mg bid BUD 400 mg bid + FORM 12 mg bid -1 0 1 2 3 6 9 12 Month Pauwels RA et al, New Engl J Med 1997

Combinazione ICS-LABA “Quando i sintomi persistono nonostante l’aderenza terapeutica e una corretta tecnica inalatoria, l’uso di un β beta2-agonista a lunga durata di azione in associazione con uno steroide inalatorio si è dimostrato lo step successivo più efficace, perché agisce su entrambi gli aspetti del restringimento delle vie aeree: broncocostrizione e infiammazione delle vie aeree.” Fanta C. N Engl J Med, 2009

Interazione tra steroidi e b2-agonisti a lunga durata di azione Interaction between corticosteroids and long-acting b2-agonists (LABA). Corticosteroids have anti-inflammatory effects but also increase the numbers of b2-receptors, whereas b2-agonists, as well as inducing direct bronchodilatation, act on glucocorticoid receptors (GR) to increase the antiinflammatory effects of corticosteroids. GRE: glucocorticoid response element. P.J. BARNES SINGLE INHALER THERAPY FOR ASTHMA c EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL VOLUME 29 NUMBER 3 591 Barnes PJ, ERJ 2007

Effetti antiasmatici complementari di steroidi inalatori e β2-agonisti Disfunzione muscolatura liscia vie aeree Infiammazione vie aeree ICS b2A Reclutamento/attivazione cellule infiamatorie Edema mucosale Proliferazione cellulare Danno epiteliale Ispessimento membrana basale Broncocostrizione Iperreattività bronchiale Iperplasia componente muscolare liscia Rilascio di mediatori dell’infiammazione Sintomi - Riacutizzazioni

Evoluzione delle strategie di trattamento dell’asma Farmaci controller Farmaci reliever Steroidi inalatori a dosi crescenti SABA Steroidi inalatori a dosi ridotte + LABA in associazione precostituita BID

Evoluzione delle strategie di trattamento dell’asma Farmaci controller Farmaci reliever Steroidi inalatori a dosi crescenti SABA Steroidi inalatori a dosi ridotte + LABA in associazione precostituita BID Steroidi inalatori a dosi ridotte + formoterolo in associazione precostituita BID Steroidi inalatori a dosi ridotte + formoterolo in associazione precostituita

Am J Respir Crit Care Med Vol 171. pp 129–136, 2005

Kaplan-Meier plot of time to first severe asthma exacerbation (primary outcome). Significant between-group differences were ascertained by use of the log-rank test. Beclometasone-Formoterol as maintenance and reliever treatment in patients with asthma Papi A, Corradi A et al. Lancet Respir Med 2013

13,6% Rapporto OSMED 2015 In Italia Pazienti in trattamento con farmaci per le sindromi ostruttive delle vie respiratorie aderenti al trattamento 13,6%

SCARSA ADERENZA ALLA TERAPIA INALATORIA INSUCCESSO DELLA TERAPIA Makela MJ et al. Respiratory Medicine 2013

Terapie per l’asma approvate dalla US FDA in ordine cronologico Hiroshi Chantaphakul & Kiat Ruxrungtham, Expert Opinion on Pharmacotherapy 2016

Agonisti beta2 adrenergici nell’asma: durata d’azione long Salmeterolo Formoterolo short Salbutamolo ultra long Vilanterolo 4 ore 12 ore 24 ore

Profilo farmacologico dei beta2-agonisti Hiroshi Chantaphakul & Kiat Ruxrungtham, Expert Opinion on Pharmacotherapy 2016

Associazioni precostituite ICS/LABA nel trattamento dell’asma Beclometasone propionato/formoterolo Budesonide/formoterolo Fluticasone propionato/formoterolo Fluticasone propionato/salmeterolo Fulicasone furoato/vilanterolo

Combinazioni ICS/LABA: frequenza di somministrazione Hiroshi Chantaphakul & Kiat Ruxrungtham, Expert Opinion on Pharmacotherapy 2016

Evoluzione delle strategie di trattamento dell’asma Farmaci controller Farmaci reliever Steroidi inalatori a dosi crescenti SABA Steroidi inalatori a dosi ridotte + LABA in associazione precostituita BID Steroidi inalatori a dosi ridotte + formoterolo in associazione precostituita BID Steroidi inalatori a dosi ridotte + formoterolo in associazione precostituita Fluticasone furoato + Vilanterolo in associazione precostituita OD

Effetti sul FEV1 del fluticasone furoato somministrato una volta al giorno da solo o in combinazione con vilanterolo O’ Byrne PM et al. Eur Respir J 43:773-782, 2014

Strategie per migliore l’aderenza terapeutica nell’asma Solo alcuni interventi sono stati studiati e hanno dimostrato di essere efficaci nel migliorare l’aderenza terapeutica Prendere decisioni condivise Semplificare il regime terapeutico (uno vs due volte al giorno) Informazioni comprensive sull’asma con visite domiciliari di personale sanitario Inalatore con promemoria in caso di dose non somministrata Controllar quante dosi sono state erogate dall’inalatore GINA 2015

Ridurre la frequenza delle somministrazioni migliora l’aderenza La monosomministrazione giornaliera sia associa ad una percentuale di aderenza dell’80% Coutts JA, 1992 Claxton et al. Clinical therapeutics (2001)

«I farmaci non funzionano nei pazienti che non li assumono» 2005 «I farmaci non funzionano nei pazienti che non li assumono»