Terapia antiaggregante dopo un anno dalla SCA: “cavallo alato” o “chimera”? Maddalena Lettino Humanitas Research Hospital, Rozzano Mialno, Italy

Disclosure Speaker fee: Aspen, Astra Zeneca, BMS, Boehringer, Eli Lilly, Daichii Sankio, Bayer, Pfizer, Sanofi Advisory board member: AZ, Eli Lilly, Daiichi Sankyo, BMS, Pfizer, Sanofi, Bayer

The management of acute coronary syndromes has improved significantly in recent years with the introduction of interventional treatment strategies, potent antiplatelet inhibitory drugs, and secondary risk-modifying drug treatment regimens Incorporation of these therapies has resulted in reduced mortality and morbidity However the risk of recurrent ischemic events is still high at 30 days and long term

The late consequences of ACS: GRACE UK-Belgian study Although the early risk of death or reinfarctions has been well characterized in ACS populations the late consequences remain poorly defined and based only on small cohorts of patients. Thus there is considerable uncertainty about the extent of long term risks of death and other cardiovascular outcomes, especially in the context of more contemporary acute therapy and secondary prevention. The Authors observed the UK and belgian population during a 5 years follow up and report the occurrence of death, (CV death), reinfarction and rehospitalization for a suspected ACS in a large cohort of patients, demonstrating that irrespective from the index event (STEMI or NSTEMI) the rate of death and other CV outcomes was still very high at five years and could be predictive by the same GRACE score that it is used in the acute phase. This high morbidity burden and the substantial late mortality in this context is under-recognized. The findings highlight the importance of improving the accuracy with which clinicians can identify those at particular risk of cardiovascular complications, including MI, and pursuing novel therapies to diminish long-term risk. Eur Heart J 2010; 31(22): 2755-2764

The evolution of the antiplatelet therapy Aspirin DAPT for 1 y New P2Y12 inhibitors for 1 y

Lo studio DAPT ha arruolato 9961 pazienti dopo l’impianto di uno stent medicato e dopo il completamento dei primi 12 mesi di terapia con prasugrel o clopidogrel. La randomizzazione e’ stata fatta alla prosecuzione per altri 18 mesi (=tot 30) con la tienopiridina associata all’ASA vs placebo. Si e’ documentata una marcata riduzione della trombosi di stent (del 71%, altamente significativa dal punto di vista statistico) e una riduzione dell’EP composito co-primario di efficacia, per riduzione di ciascuna delle componenti vascolari e cardiache. La mortalita’ per tutte le cause e’ stata superiore nei soggetti che hanno proseguito il tienopiridinico rispetto a quelli che hanno interrotto la DAPT, con incidenze ai limiti della significativita’ statistica; l’eccesso di mortalita’ e’ stato per cause non cardiovascolari. In entrambi i gruppi di trattamento, nei tre mesi successivi alla sospensione del tienopiridinico, e’ stato visto un incremento rilevante degli episodi di trombosi di stent e degli IM. I sanguinamenti maggiori sono aumentati nei pazienti che continuavano la DAPT. I DES utilizzati includono sirolimus, taxolo, zotarolimus ed everolimus, con una netta prevalenza di everolimus (>45%) e di taxolo (quasi 27%). La popolazione si e’ distribuita nel seguente modo: circa il 10% con STEMI, il 15.5% con NSTEMI, il 16.7% con UA e il resto con angina stabile o altro. Il 30% dei pazienti erano diabetici e l’eta’ media era 61 anni. I sanguinamenti (moderate to severe, primary safety EP) sono stati valutati sia con i criteri GUSTO che con i criteri BARC. I pazienti trattati con prasugrel sono stati mediamente il 34%. NB nello studio DAPT nei pazienti con pregresso MI la riduzione di una recidiva o della trombosi di stent dopo un anno in coloro che proseguivano la DAPT e’ stata molto superiore di quanto si e’ visto in coloro che non avevano avuto un pregresso MI. Ancora i maggiori benefici nel prolungare si sono avuti nei pazienti che avevano ricevuto la rivascolarizzazione ed erano entrati nel trial per una SCA N Engl J Med, 16 November 2014

Calculation of a DAPT Score Variable Points Age ≥ 75 y -2 Age 65 to < 75 y -1 Age < 65 y Current cigarette smoking 1 T2D MI at presentation Prior PCI Stent diameter < 3 mm Paclitaxel-eluting stent HF or LVEF < 30% 2 Vein graft PCI A score of ≥ 2 is associated with a favorable benefit/risk ratio for prolonged DAPT while a score of < 2 is associated with an unfavorable benefit to risk ratio. Abbreviation: LVEF = left ventricular ejection fraction SVG = saphenous vein graft Tutto sommato il DAPT score, che e’ stato ricavato dalla coorte dei pazienti arruolati nello studio DAPT, e validato in quella dei pazienti dello studio PROTECT (confronto prospettico dell’outcome di pazienti trattati con Endeavor vs Cypher stent nel periodo 2007-2014), ha dimostrato una modesta accuratezza. Gli stessi autori concludono che ci vorranno diversi studi prospettici di validazione e potenziale ricerca di nuove variabili per identificare realmente la popolazione che puo’ considerarsi piu’ a rischio di eventi ischemici che si giovino della terapia protratta. NB nello studio DAPT nei pazienti con pregresso MI la riduzione di una recidiva o della trombosi di stent dopo un anno in coloro che proseguivano la DAPT e’ stata molto superiore di quanto si e’ visto in coloro che non avevano avuto un pregresso MI. Ancora i maggiori benefici nel prolungare si sono avuti nei pazienti che avevano ricevuto la rivascolarizzazione ed erano entrati nel trial per una SCA. La determinazione del DAPT score ha voluto andare oltre l’identificazione di questi sottogruppi di pazienti, che chiaramente traevano un beneficio dal prolungamento della terapia. Pertanto nella popolazione dei postACS l’applicabilita’ del DAPT score e’ molto questionabile!!! Inoltre sono state incluse ed escluse diverse variabili in modo arbitriario e questo impoverisce l’accuratezza dello score allontanandolo dai veri pazienti della pratica clinica quotidiana. Gli stessi Autori dichiarano di aver eseguito una indagine esplorativa e suggeriscono di utilizzare lo score in questo modo, optando per una scelta clinica in prima ipotesi nel raccomandare lil prolungamento della DAPT. NB. L’impiego dello score DAPT non si e’ dimostrato avere un impatto sulla prognosi, nel senso che non c’e’ un trial nel quale lo score e’ stato prospetticamente testato allo scopo (diffrenza rispetto al GRACE score…) Yeh R et al. JAMA 2016; 315: 1735

Optimal Duration of DAPT? Abbreviations: CHF = congestive heart failure PAD = peripheral artery disease Eisen A, Bhatt DL. Nat Rev Cardiol. 2015;12:445-446.

The PROSPECT trial 697 ACS patients, follow up 3 years La frequenza cumulativa di eventi cardiovascolari maggiori riportata nel trial (pz con SCA e malattia coronarica multivasale, seguiti per 3 anni) e’ complessivamente del 20% circa: meta’ nella sede della prima culprit lesion e meta’ in sedi non culprit. Benche’ dal punto di vista angiografico le sedi non culprit erano spesso non significative in termini di stenosi, esse manifestavano solitamente la presenza di placche con sottile cap fibroso all’IVUS, con burden di placca > 70% e con area luminale minuscola (4 cm2 o meno. Lo studio ha coinvolto 697 pts arruolati tra il 2004 e il 2006, eta’ media 54 anni, 24% donne e 17% diabetici. 697 ACS patients, follow up 3 years Stone G et al. New Engl J Med 2011; 364: 226

21162 pazienti arruolati, a profilo di rischio cardiovascolare almeno intermedio, escludendo coloro che avevano avuto precedenti cerebrovascolari o emorragie GI negli ultimi 6 mesi Follow up medio 33 mesi (min 16, massimo 47); pochissimi pazienti persi al follow up, che e’ stato completato nel 99% dei casi; dall’8 all’11% il tasso di discontinuazione, rispettivamente dal placebo alla dose piu’ alta di ticagrelor. Eta’ media 65 anni con una bassa percentuale di donne ( circa 24%). I pazienti dovevano aver avuto un’IMA in un periodo compreso fra 1 anno e 3 anni prima della randomizzazione. Nel tentativo di selezionare una popolazione ad alto rischio sono stati inclusi pz di eta’ > 50 anni che avessero avuto almeno un altro fattore di rischio aggiuntivo fra: eta’ ≥ 65 anni, DM in terapia, pregresso IMA, coronaropatia multivasale, IRC N Engl J Med. 2015;372(19):1791-1800.

Il tempo medio dall’IM qualificante per la popolazione generale e’ stato di 1.7 anni. La discontinuazione del trattamento durante il trial e’ stata del 32% nella popolazione di pazienti assegnati a ticagrelor 90 x 2, del 28.7 nei pazienti trattati con ticagrelor 60 mg x 2, e del 21.4% nel gruppo assegnato a placebo. La maggior parte delle discontinuazioni sono state motivate da effetti indesiderati (pertanto molto piu’ frequenti con ticagrelor che con placebo N Engl J Med. 2015;372(19):1791-1800.

N Engl J Med. 2015;372(19):1791-1800.

MACE: diabetic patients Ticagrelor (doses pooled) Ticagrelor in Diabetic Patients HR 0.84 (95% CI 0.72 – 0.99) ARR 1.5%; P=0.03 Placebo 11.6% CV Death, MI, Stroke (%) NNT: 67 10.1% Benefit in Diabetic vs. Non-Diabetic Patients: Interaction P=0.99 7.8% 6.7% NNT: 91 Ticagrelor in Non-Diabetic Patients HR 0.84 (95% CI 0.74 – 0.96) ARR 1.1%; P=0.01 Days from Randomization An Academic Research Organization of Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical School

Reduction in ischemic events with Ticagrelor in Diabetic Patients wth prior MI enrolled in the PEGASUS-TIMI 54 trial Figure Legend: There was a consistent reduction in ischemic endpoints, including cardiovascular death (CVD) and coronary death, in the diabetic subgroup with ticagrelor versus placebo: with the pooled ticagrelor doses, with the 90-mg twice daily ticagrelor dose, and with the 60-mg twice daily ticagrelor dose (which is the approved dose in patients with a history of myocardial infarction [MI] beyond the first year). HR = hazard ratio; KM = Kaplan-Meier. Risultati consistenti con quelli della popolazione generale, con particolare interesse per la riduzione di mortalita’ cardiovascolare e di mortalita’ coronarica! J Am Coll Cardiol. 2016;67(23):2732-2740. doi:10.1016/j.jacc.2016.03.529 Date of download: 8/8/2016 Copyright © The American College of Cardiology. All rights reserved.

Safety of Ticagrelor – Diabetic Patients 3-Year KM Rate (%) Ticagrelor Placebo HR (95% CI) P-value 0.8 1.0 3.0 Ticagrelor Better Placebo Better Pooled Based on N=6735 patients

Bonaca MP et al. Eur Heart J 2016; 37: 1133 - 1142 L’analisi di sottogruppo era pre-specificata. L’ipotesi era che pazienti che hanno appena smesso il tienopiridinico sono a piu’ alto rischio di eventi di color o che sono sopravvissuti per oltre un anno senza tienopiridinico e con la sola aspirina Bonaca MP et al. Eur Heart J 2016; 37: 1133 - 1142

Bonaca MP et al. Eur Heart J 2016; 37: 1133 - 1142 L’analisi di sottogruppo era pre-specificata. L’ipotesi e’ stata che pazienti che hanno appena smesso il tienopiridinico sono a piu’ alto rischio di eventi di coloro che sono sopravvissuti per oltre un anno senza tienopiridinico e con la sola aspirina. Questo parrebbe dimostrarlo l’incidenza di MACE nel gruppo placeb scomposto per tempo di sospensione del tienopiridinico. Il numero totale di pazienti analizzati con questa modalita’ e’ stato di 18761; di questi il 38% aveva sospeso la DAPT da meno di un mese, il35% da un tempo compreso fra un mese e un anno, e il restante 27% da oltre un anno. I pazienti arruolati erano stati trattati quasi tutti con clopidogrel (94%), una piccola quota aveva ricevuto prasugrel (5%) mentre < 1% era stato trattato con ticagrelor. Bonaca MP et al. Eur Heart J 2016; 37: 1133 - 1142

Bonaca MP et al. Eur Heart J 2016; 37: 1133 - 1142

Magnani G et al. Eur Heart J 2016; 37: 400-408 Nel sottogruppo dei pazienti con alterata funzione renale i benefici sono stati paragonabili a quelli del gruppo globale di pazienti. Essendo pero’ i pazienti con compromessa funzione renale piu’ a rischio degli altri la riduzione assoluta del rischio con il trattamento e’ stata maggiore. I sanguinamenti maggiori sono stati sostanzialmente uguali nei pazienti con eGFR > o < 60; i sanguinamenti minori si sono manifestati piu’ spesso nei soggetti con compromessa funzione renale. Quello che pertanto e’ stato gia’ documentato per i pazienti con alterata funzione renale in fase acuta si conferma anche a distanza dall’episodio infartale, in una condizioni di relativa stabilizzazione Anche questo sottogruppo di pazienti era pre-specificato! La misurazione del filtrato glomerulare nel trial e’ stata effettuata mediante la formula MDRD Magnani G et al. Eur Heart J 2016; 37: 400-408

Magnani G et al. Eur Heart J 2016; 37: 400-408

Risk of individual CV and bleeding EP with prolonged DAPT in pts with prior MI: a meta-analysis Nella metanalisi sono stati inseriti diversi trial che hanno sperimentato la DAPT oltre l’anno e che avessero incluso pz con pregresso IMA. Per questa ragione ci sono il CHARISMA, braccio post-MI, e il PRODIGY, braccio post-MI, trattamento protratto. Lo scopo della metanalisi e’ stato quello di verificare che i sanguinamenti maggiori aumentati non contemplassero sanguinamenti fatali o sanguinamenti intracranici (un eccesso di) e di escludere un impatto sulla mortalita’ non cardiovascolare da parte della DAPT prolungata che sembrava emergere dallo studio DAPT. Entrambi gli obiettivi sono stati raggiunti! Sono stati inclusi 33435 pz con pregresso IMA, inclusi in 6 RCT, e con un follow up medio di 31 mesi. Si conferma la riduzione statisticamente significativa della mortalita’ CV 33435 pts with a prior MI, included in 6 RCTs, with a mean FU = 31 months. “ The more reduced the thrombotic milieu in the coronary vessels the better” Udell JA et al. Eur Heart J 2016; 37(4): 390-399

Increased Ischemic Risk/Risk of Stent Thrombosis (may favor longer-duration DAPT) INCREASED RISK OF STENT THROMBOSIS Advanced age ACS presentation DM Multiple prior MIs LVEF <40% Extensive CAD First-generation DES Stent undersizing CKD Stent underdeployment Small stent diameter Greater stent length Bifurcation stents In-stent restenosis Levine DAPT 2016

EPICOR Registry: DAPT duration across the world Bueno H et al. Heart 2016 doi:10.1136/heartjnl-2016-309509

2015

The GEMINI ACS 1 trial Povsic TJ et al. Am Heart J 2016; 174:9 120-8 In an in vivo rat shunt thrombosis model, rivaroxaban and clopidogrel were as effective as triple therapy and more effective in suppressing thrombus formation than any single agent, DAPT, or rivaroxaban and aspirin, while demonstrating lower bleeding times than DAPT or triple therapy. Finally, rivaroxaban and ticagrelor may act synergistically to reduce platelet aggregation. In an in vitro model, either agent alone resulted in 31% to 37% inhibition of tissue factor–induced platelet aggregation; however, the combination, even at submaximal dosing, resulted in N90% inhibition.26 These observations suggest that suppression of thrombin generation might be particularly effective at limiting ischemic events via both an anticoagulation effect as well as inhibition of thrombin-mediated platelet activation. GEMINI-ACS-1 will enroll approximately 3,000 patients with recent (b10 days) ACS. Patients with unstable angina, NSTEMI, and STEMI treated with medical therapy alone, PCI, or coronary artery bypass graft (CABG) surgery are eligible Povsic TJ et al. Am Heart J 2016; 174:9 120-8

In Conclusion There still are some unmet needs concerning the antithrombotic treatment and the association of anticoagulation and antiplatelet therapy: - a better identification of the bleeding risk of the patient - a well defined duration of antiplatelet therapy - the optimal dose of novel drugs when they are administered in association Both registries and RCTs will probably give us some answers in the future years and will contribute to a better understanding of the pathophysiology of ACS and cardioembolic disorders Speaker