CFC PIEMONTE & VALLE D’AOSTA FRONTIERS 2015 CFC PIEMONTE & VALLE D’AOSTA Nuovi dati dal Registro Garfield Nei prossimi 20 minuti noi avremo l’opportunità di esplorare i dati del registro garfiled Dott. Sergio Agosti Dirigente Medico SOC Cardiologia Ospedale Novi Ligure Seminario Arcivescovile di Vercelli, 21 Novembre 2015

Clinical trials and observational studies are different Kakkar… generale Come dice il nome il garf è un registro ed è importante sottolineare le differenze che ci sono tra un registro e tra un clinical trial perché le due metodologie hanno differenti obiettivi, i registri includono pz che spesso non sono inclusi nei trials, essendo dei criteri di inclusione ed esclusione limitati, rappresentano meglio la realtà di tutti i giorni e possono generare ipotesi sulla base dell’osservazione

AF registries differ in design Ovviamente ci sono vari registri in corso su fa, ma ho sottolineato alcuni punti per mettere in evidenza come anche tra i registri ci sono differenze metodologiche…. Garf arruola pz che abbiano avuto primo episodio FA entro 6 settimane dalla diagnosi e li segue in 5 coorti temporali distinte, li segue per un minimo di 2 anni e max di 8 anni, ha un gruppo retrospettivo per diagnosi di fa da 2 anni per non perdere le fa permanenti o persistenti, molto importante non c’è criterio di inclusione chadsvasc 1 ma tutti i pz sono arruolati, quindi avremo dati su chadsvasc 0….. 1. Kakkar AK et al. Am Heart J. 2012;163:13-19 e1; 2. Huisman MV et al. Am Heart J. 2014 Mar;167(3):329-34; 3. Piccini JP et al. Am Heart J. 2011;162:606-612.e1; 4. Steinberg BA. Am Heart J. 2014;168:160-7. 5. Kirchhof P et al. Europace 2014;16:6-14.

Design and scope of GARFIELD-AF Registry È il più grande registro in corso…. Iniziato nel 2009… ad agosto 2015 è iniziato l’aruolamento nella coorte 5

45,386 patients in 35 countries (August 2015) Circa 1000 centri, obiettivo 55000 pt Arruolamento in tutto il mondo con setting di trattamento differenti, un vero registro globale….

Evolution in baseline treatment for patients enrolled in sequential cohorts of GARFIELD-AF Il disegno in coorti progressive permette di valutare i cambiamenti nella pratica clinica dopo uscita dei nao e quanto le LG ESC (2012) e EHRA (2013) abbiano impattato sulle nostre decisioni terapeutiche Cohorts 1–4; N=39,670

Our Symposium today... What are the longer-term outcomes of patients with newly diagnosed atrial fibrillation? How does management of anticoagulation affect outcomes? • What is the impact of gender on stroke outcomes? • What impact do comorbidities have on outcomes? Bassand… dati su popol globale ….ethnicity and….

Patients with newly diagnosed atrial fibrillation Research questions….. In patients with newly diagnosed AF who have been enrolled in GARFIELD-AF for 2 years: • What were the rates of stroke/systemic embolism (SE) major bleeding and all-cause mortality? • What types of stroke/SE and major bleeding events were recorded, and how severe were they? • What were the causes of death? • Which variables were associated with increased risk of stroke/SE, major bleeding and all-cause mortality?

Baseline characteristics Età media 70 anni, 40% ha più di 75 anni, chadsvasc 3.3 e hasbled 1.5 *Peripheral artery disease or coronary artery disease with a history of acute coronary syndromes

Distribution of risk 85% pz ha chadsvasc 2 o più quindi sicuramente necessita di tao Maggior parte pz ha hasbled 1-2 quindi basso, solo 10% ha rischio alto

Treatment at baseline by risk of stroke (CHA2DS2-VASc) and bleeding events (HAS-BLED) Trattamento al baseline….. Circa 50% medio in tutte le categorie riceveva tao, ma solo 10% riceveva nao, la tao cresce col crescere del rischio embolico, ma attenzione perché chadsvasc 0 ha 40% dei pz trattai con tao. Per hasbled c’è decremento di tao in fx dell’aumento del rischio emorragico…. comprensibile però aumenta moltissimo l’antiaggregante… meno comprensibile CHA2DS2-VASc HAS-BLED

Event rates were highest in the 12 months after diagnosis Mortalità rimane l’evento avverso più frequente e più importante nei pz con prima diagnosi di fa, questo sta a dire che storia naturale di questa patologia forse non è così benigna e altra cosa interessante end point maggiore nei primi 12 mesi…. Forse perché trattare questi pz porta a dei benefici incontrovertibili….

2-year event rates according to risk scores •CHA2DS2-VASc score è fortemente associato con tutti i tipi di end points, ogni tipo di evento incrementa con il chadsvasc score, attenzione ai pz con chadsvasc 0. Basso R ischemico ed emorragico ma mortalità non insignificante, quindi chadvasc 0 significa basso rischio ma non assenza di rischio….

Type and rate of strokes during 2-year follow-up Altro dato interssante è il tipo di stroke… sptt ischemico, pochissimo emorragico… su questo ha sicuramente inciso l’introduzione dei nao che come sapete hanno r emorragico cerebrale molto basso…

60% RRR Haemorrhagic stroke Intracranial hemorrhage risk with the new oral anticoagulants: a systematic review and meta analysis Daniel Caldeira et al. J Neurol 2014

Haemorrhagic stroke (TF receptor) Tissue factor (TF) is a transmembrane receptor for Factor VII/VIIa (FVII/VIIa). It is constitutively expressed by cells surrounding blood vessels. The endothelium physically separates this potent "activator" from its circulating ligand FVII/FVIIa and prevents inappropriate activation of the clotting cascade. Breakage of the endothelial barrier leads to exposure of extravascular TF and rapid activation of the clotting cascade. TF is also expressed in certain tissues, such as the heart and brain, and provides additional hemostatic protection to these tissues. Il Fattore tissutale, noto più propriamente come Tissue Factor (TF) ed altrimenti indicato come fattore III o CD142, è una glicoproteina presente nel tessuto subendoteliale, nelle piastrine, e nei leucociti necessaria per la formazione della trombina dal suo zimogeno: la protrombina. La formazione della trombina porta alla coagulazione del sangue. Il tissue factor non va confuso con la tromboplastina, che è infatti un estratto tissutale composto quasi esclusivamente da TF e fosfolipidi anionici. Le diverse tromboplastine in commercio, che differiscono in termini di attività pro-coagulante, sono comunemente utilizzate in laboratorio per effettuare test di screening dell'emostasi. Mackmann, Anesth Analg. 2009 May; 108(5):1447-52 The role of tissue factor and factor VIIa in hemostasis.

2-year adjusted hazard ratios Mortality Stroke/SE Major bleeding Interessante analizzare come le varie condizioni e i fdr influenzino l’andamento del rischio di eventi… chadsvasc ideato nel 2010 da lip su 1800 pz naive in euro heart survey In una popolazione con FA e dei quali il 60% assume TAO, l’età avanzata è il fattore che pone maggiormente a rischio i pz di morte, ictus, e sanguin. Tutte le componenti qui rappresentate sono del chadsvasc e guardate il sesso femminile, diab e ipertens non det impatto su i 3 eventi… Stroke impatto su mortalità ma sptt su stroke, scompenso impatta su mortalità e non su gli altri e malattie cardiovasc impatta su mortal meno sugli altri

2-year adjusted hazard ratios Mortality Stroke/SE Major bleeding Queste variabile non sono nel chadsvasc…. Dato molto importante gli asiatici con fa hanno minor R di mortalità (la popolaz arruolata di asiatici aveva però età media inferiore e avevano inr inferiore) Fumatori hanno maggior r di morte, non impatto su stroke ma maggior r di sanguin, questo è un dato già noto, visto negli studi sui pz con sca ma mai dimostrato nei pz con fa Insuff renale insieme all’età è la variabile maggiormente associata all’aumento di ogni tipo di rischio… FA parossistica è il controllo… no differenze tra i vari tipi di FA, ma perman e persist det maggiore mortal vs parossistica… TP anticoagul protegge per tutti gli end point verso i pz che non fanno tao, ovviam c’è un eccesso di sanguinamento CKD and smoking are important risk factors for adverse outcomes Female gender and hypertension have less impact on outcome than would be expected

Management of anticoagulation

Adjusted 1-year outcomes of patients with AF according to TTR Adjusted HR (95% CI) 2.32 (1.43 to 3.74) 1.55 (1.02 to 2.35) 2.66 (1.97 to 3.59) Stroke Major bleeding Mortality <65% >65% International guidelines on stroke prevention in AF recommendan INR range of 2.0 to 3.0 for VKA therapy • According to a guideline from NICE, a TTR of <65% indicates poor anticoagulation control • This is not sufficiently achieved in routine clinical practice, regardless of the type of VKA • Suboptimal anticoagulant control is associated with an increase of negative 1-year outcomes such as stroke/systemic embolism, major bleeding and mortality Time has come for a change in the standard of care

Gender Women with AF are at higher risk of stroke than men1–5 – Reasons for this are not fully understood, but may include increased longevity, use of hormone replacement therapy, and suboptimal management

Comparison of baseline characteristics that influence risk scores: Women vs. men Alcune differenze Donne sono 4-5 anni più vecchie di uomini e 46% delle donne ha più di 75 anni mentre sono 30% degli uomini, se guardiamo a mal cv non sorprendentemente uomini hanno maggiore incidenza Chadsvasc score era più alto nelle donne ovviamente *Peripheral artery disease or coronary artery disease with a history of acute coronary syndromes

Comparison of baseline characteristics in men and women in GARFIELD-AF Altre caratteristiche uguali eccezzion fatta per fumo che era più alto in uomini

Women with low CHA2DS2-VASc scores are more likely to be untreated than men with low scores Piccole differenze tra i due sessi… però tendiamo a trattare meno le donne con chadsvasc basso, a parità di chadsvasc sono più trattati gli uomini… Non diamo molta importanza forse al sesso…

After 1 year, event rates* were higher for women than for men I 3 end point sono più alti nelle donne…ma le differenze sono piccole… Non sappiamo perché questo trend negativo per le donne, forse per maggiore longevità, forse per terapia sostitutiva, forse per minore propensione al trattamento con tao…??

Comorbidities

High-risk comorbidities in patients with atrial fibrillation • Moderate-to-severe chronic kidney disease (CKD), myocardial infarction (MI) and age >80 years are high-risk comorbidities in patients with or without atrial fibrillation (AF) • Examined four clinical outcomes: – Stroke/systemic embolism (SE) – Major bleeding – All-cause mortality – Cardiovascular mortality Goldhaber… comorbil

Adverse clinical outcomes, according to comorbidity in GARFIELD-AF patients: 1-year follow-up Dati crudi, 1.3% è l’incidenza di ictus nella popolazione generale

HRs for patients with CKD indicate a greater risk of adverse outcomes* 95% CI Stroke/SE Major bleeding All cause mortality Cardiovascular mortality 1.61 (1.22-2.12) 2.12 (1.55-2.90) 2.07 (1.80-2.38) 2.34 (1.90-2.88) Qui vedete la rappresentazione grafica degli hazard ratio delle comorbidità, qual è il rischio incrementale per ogni fdr su vari end point, per IR stroke più 60%, sanguin maggiori più del doppio, mortali per tutte le cause più del doppi, e mortal cv più del doppio *CKD n=2969

HRs for patients with MI indicate a greater risk of adverse outcomes, particularly cardiovascular mortality* Outcomes HR 95% CI Stroke/SE Major bleeding All cause mortality Cardiovascular mortality 1.39 (1.04-1.86) 1.40 (0.98-2.01) 1.69 (1.45-1.96) 2.54 (2.06-3.13) Ovviamente due volte e mezzo mortal cardiovascolare *CKD n=2969

HRs for patients aged >80 y. o HRs for patients aged >80 y.o. indicate a greater risk of adverse outcomes, similar to that of patients with CKD* Outcomes HR 95% CI Stroke/SE Major bleeding All cause mortality Cardiovascular mortality 1.85 (1.46-2.33) 1.94 (1.45-2.60) 3.52 (3.12-3.98) 2.90 (2.40-3.50) *>80 y.o. n=4867

Anticoagulation, antiplatelet therapy or neither at baseline: Subgroups of CKD, MI, age >80 years* Nei paz con Mi c’è la minor prescrizione di anticoagulanti e la maggiore prescrizione di antiaggreganti… • Highest use of anticoagulants (ACs) in patients with CKD • Lowest use of ACs (particularly NOACs) in patients with MI *CKD n=2969, MI n=2872, >80 y.o. n=4867

Conclusion • The most frequent adverse outcome is all-cause mortality; stroke/SE and major bleeding are far less frequent • Several variables strongly associated with the risk of adverse outcomes are not integrated in the existing risk scores • Hazard ratios for stroke/SE and bleeding are higher in women than in men • The comorbidities increased the likelihood of stroke/SE, major bleeding, all-cause mortality and cardiovascular mortality 1) La tao ha forte impatto su rduzione dell’ictus ma non incide su diverse cause di mortalità 2) Varibili sono etnia, irc e fumo 3) Uomini e donne in garfield hanno non troppo diverse epidemiologie, score di rischio e trattamento anticoagulante, nonostante ciò la probabilità di ictus ed emorragie è più alta nelle donne… bisogna capire perché (in effetti donna da un rischio maggiore di mortalità 4) Molti pz hanno comorbidità, esse aumentano il rischio di stroke, sanguinam e mortali, solo 60-70% di questi pz è trattato con tao e probabilmente dovremmo trattarli di più

GRAZIE PER L’ATTENZIONE