Glucocorticoidi

Struttura del cortisolo (idrocortisone)

Struttura di alcuni glucocorticoidi sintetici comunemente usati in clinica

Classificazione dei farmaci corticosteroidi Emivita (farmacologica) Durata d’azione Composto Ritenzione Na Potenza antiflogosi Dose equivalente Breve 8-12 ore Cortisolo Cortisone 1 0.8 20 25 Intermedia 12-36 ore Prednisone Prednisolone 6-metilprednisolone Triamcinolone 0.5 4 5 Lunga 36-72 ore Betametasone Desametasone Beclometasone 0.75

Farmacologia clinica dell’asma bronchiale

L’asma bronchiale è una malattia molto comune caratterizzata da: Iper reattività bronchiale Flogosi della mucosa bronchiale ingravescente e cronica con edema e fibrosi Spesso di origine allergica (molte volte non dimostrabile) Episodi acuti di broncospasmo Riduzione della funzionalità respiratoria

Broncopneumopatia cronica ostruttiva Asma Vie aeree: distruzione alveolare, enfisema, bronchiolite, fibrosi, iperrisposta bronchiale ? Infiltrato cellulare: neutrofilii, macrofagi, linfociti T CD8 Mediatori: IL-8, TNF, LT, radicali ossigeno Vie aeree: bronchi di medio e grosso calibro, no enfisema, accumulo di muco, fibrosi, iperrisposta bronchiale Infiltrato cellulare: eosinofili, mast cellule, linfociti T CD4 Mediatori: IL-4, IL-5, LT, istamina reversibile irreversibile

Scopi della terapia Controllare i sintomi Prevenire le riacutizzazioni Mantenere la funzione polmonare il più possibile vicino alla normalità Mantenere un normale grado di attività fisica incluso l’esercizio fisico Utilizzare farmaci dotati di grande tollerabilità Prevenire l’instaurarsi di una limitazione irreversibile della funzionalità respiratoria Prevenire la morte da asma

Farmaci usati nella terapia dell’asma bronchiale Broncodilatatori: 2 agonisti, antimuscarinici, metilxantine Glucocorticoidi Stabilizzatori di membrana: sodio cromoglicato, nedocromile Antileucotrienici

Classificazione dell’asma e terapia Lieve intermittente: Sintomi intermittenti < 1 alla settimana Brevi esacerbazioni (da poche ore a pochi giorni) Sintomi notturni < di 2 al mese Assenza di sintomi con normale funzionalità respiratoria fra le crisi PEF e/o FEV  80% Terapia: 2 agonisti a breve durata d’azione per inalazione al bisogno: salbutamolo (Ventolin) 100 – 200 g Se è evidente una causa allergica: cromoglicato o nedocromil per inalazione

Classificazione dell’asma e terapia Lieve persistente: Broncospasmo :  1 alla settimana ma < 1 al giorno Le esacerbazioni possono limitare l’attività ed alterare il sonno Episodi notturni: > 2 al mese PEF e/o FEV  80%: variabilità tra il 20 e 30% Terapia: 2 agonistia breve durata d’azione per inalazione al bisogno Sodio cromoglicato o nedocromile per via inalatoria Dosi standard di glucocorticoidi inalatori: beclometasone dipropionato (Clenil, Becotide) o budenoside (Spirocort) 100 – 400 g x 2/die; fluticasone propionato (Seretide) 50 – 200 g x 2/die

Classificazione e terapia dell’asma Moderata persistente: Episodi di broncospasmo giornalieri Le esacerbazioni riducono l’attività e disturbano il sonno Episodi notturni > 1 alla settimana PEF e/o FEV da > 60% a 80%: variabilità > del 30% Terapia: 2 agonisti a breve durata d’azione al bisogno per inalazione + Glucocorticoidi ad alte dosi per inalazione (beclometasone dipropionato o budenoside 0.8 – 2 mg /die; fluticasone propionato 04 – 1 mg/die) 2 agonisti a lunga durata d’azione al bisogno per inalazione (salmeterolo 50g x 2/die o formeterolo 12 g x 2/die) glucocorticoidi inalatori a sosi standard

Classificazione dell’asma e terapia Severa persistente: Episodi di broncospasmo continui con frequenti riacutizzazioni Episodi notturni frequenti Grave limitazione dell’attività PEF e/o FEV  60% con variabilità > 30% Terapia: 2 agonisti a breve durata d’azione per inalazione al bisogno Terapia regolare con glucocorticoidi inalatori ad alte dosi 2 agonisti a lunga durata d’azione per inalazione Teofillina per os a rilascio controllato Ipatropio bromuro per via inalatoria 2 agonisti per os Se è necessario terapia con glucocorticoidi per os

La terapia inalatoria Applicazione locale a livello polmonare tramite aerosol Teoricamente ciò consentirebbe un’alta concentrazione locale del farmaco nei polmoni con una bassa diffusione sistemica migliorando il rapporto terapeutico Particelle > a 10 m si depositano in bocca Particelle < a 0.5 m si depositano negli alveoli polmonari e vengono espirate senza depositarsi nel polmone Particelle fra di 1 – 5 m si depositano nelle piccole vie aeree e pertanto sono le più efficaci Solo il 2 – 10 % si deposita nei polmoni Vanno quindi utilizzati metodi per non ingerire il farmaco o bisogna utilizzare un farmaco poco assorbibile per os o che venga degradato massivamente durante il primo passaggio epatico

Terapia inalatoria

Funzioni fisiologiche dei recettori beta adrenergici A livello cardiaco Modificazioni di: Contrattilità Frequenza Velocità di conduzione Automatismo ectopico Refrattarietà cellulare Beta 1 +++ ++ _ Beta 2 + Beta 3 // A livello vasale Vasodilatazione A livello bronchiale Broncodilatazione A livello renale Liberazione di renina A livello uterino Rilasciamento Liberazione di insulina Glicogenoliso lipolisi

Fig. 4.9. – Principali bersagli farmacologici dei beta-bloccanti.

Proprietà farmacodinamiche dei principali beta bloccanti

Fig. 4.10. – Beta-bloccanti beta1-selettivi e non selettivi.

2 agonisti Salbutamolo: può essere somministrato per via sistemica ed inalatoria. L’azione compare, quando somministrato per inalazione, entro 15 minuti e l’effetto dura 3 – 4 ore. Farmaci simili sono la terbutalina (Bricanyl) e il fenoterolo (Dosberotec). Formoterolo (Oxis, Foradil): a lunga durata d’azione. Produce rilassamento della muscolatura liscia bronchiale in pochi minuti e la sua azione può durare anche 12 ore. Possibile effetto di broncospasmo paradosso. Salmeterolo (Arial, Serevent): a lunga durata d’azione (circa 12 ore). Tuttavia l’effetto non compare velocemente e pertanto da solo non è utile per risolvere gli episodi acuti. Possibile effetto di broncospasmo paradosso. Ritrodina (Miolene): farmaco tocolitico. A e

2 agonisti: effetti avversi Tremore a carico dei muscoli scheletrici Tachicardia, tachiaritmie, ischemia miocardica specie in pazienti con patologia coronarica vasodilatazione periferica Ipokaliemia per captazione muscolare dello ione Interazioni: con antipertensivi (ipotensione con metildopa); possibilità di aumentare la ipokaliemia in associazione con corticosteroidi, diuretici, altri beta 2 agonisti e con teofillina.

Le metilxantine

Le metixantine Meccanismo d’azione complesso ed ancora oggi non del tutto noto. I meccanismi proposti sono i seguenti: - inibizione della fosfodiesterasi con aumento dell’AMP ciclico - effetti sulla concentrazione del calcio intracellulare - antagonismo sui recettori dell’adenosina - inibizione della secrezione dei mastociti e basofili

Le metilxantine: attività farmacologica Rilassano diversi muscoli lisci. L’azione più importante la si evidenzia sulla muscolatura bronchiale SNC: potenti stimolanti (la teofillina provoca una stimolazione più profonda): minore sonnolenza, minore senso della fatica, ideazione più veloce. Con dosi superiori compaiono nervosismo, ansia, insonnia tremori. A dosi ancora maggiori compaiono convulsioni focali e generalizzate talvolta refrattarie ai farmaci antiepilettici (più potente la teofillina). Stimolano i centri bulbari del respiro (aumento dell’azione stimolante della CO2) ed il centro del vomito. I pazienti che soffrono di crisi di panico, possono essere più sensibili all’effetto delle metilxantine. Sistema cardiovascolare: azione complessa che dipende sia dalla attività periferica che centrale. A concentrazioni di 10-20 g si ha un modesto aumento della frequenza e contrattilità cardiaca; a concentrazioni maggiori si può avere tachicardia e aritmie ventricolari Muscoli scheletrici: aumento della capacità del lavoro muscolare. Migliorano la contrattilità del diaframma. Azione diuretica: aumentano la produzione di urine con profilo simile a quello dei tiazidici

Le metilxantine: tossicità Concentrazione plasmatica terapeutica consigliata: 10 – 20 mg/L anche concentrazioni inferiori 10 possono essere terapeutiche. Concentrazioni superiori a 20 mg/L possono causare gravi effetti tossici. Gli effetti avversi sono caratterizzati da una ipereccitabiltà centrale (nausea, vomito, ansia, insonnia, tremori, convulsioni) e da effetti da stimolazione cardiaca (tachicardia, tachiaritmie). Attenzione alla somministrazione e.v. di aminofillina (teofillina complessata con la etilendiamina per aumentarne la idrosolubilità): va somministrata lentamente (in 20 minuti) in modo da evitare gravi aritmie cardiache che possono condurre a morte improvvisa.

Le metilxantine: farmacocinetica Assorbimento orale rapido e completo Il cibo può alterare la velocità e l’entità dell’assorbimento in maniera variabile a secnda delle formulazioni (in particolare quelle a rilascio controllato). Si distribuiscono bene in tutti i tessuti, attraversano la placenta e si concentrano nel latte materno. Vengono eliminate per metabolismo epatico (95%) Grande variabilità nella velocità di eliminazione L’emivita e di 3,5 ore nei bambini e di 8-9 ore negli adulti. L’emivita è aumentata nello scompenso cardiaco, nella cirrosi, nelle infezioni virali, nell’anziano e da farmaci come la cimetidina, i fluorchinolonici, l’eritromicina ecc. L’emivita è diminuita nei fumatori, negli alcolisti cronici e da farmaci come fenitoina, carbamazepina, rifampicina, barbiturici ecc.

Farmaci antileucotrienici Zafirlukast e montelukast: farmaci antagonisti per i recettori 1 dei cisteinil leucotrieni Zileuton: inibitore della 5 – lipossigenasi enzima che porta alla sintesi di leucotrieni Vengono somministrati per os, hanno una biodisponibilità del 90%, vengono metabolizzati dai CYP epatici Posizione nella terapia dell’asma non ancora ben stabilita Sembrano essere utili nelle forme moderate di asma (profilassi degli episodi acuti) in combinazione con altri farmaci (consentono la riduzione delle posologie dei beta 2 stimolanti e dei glucocorticoidi) Scarsa tossicità. Diminuiscono la clearance degli anticoagulanti orali.