I geni eterocronici I geni eterocronici sono geni di “identità temporale” che determinano il destino differenziativo delle cellule in tempi specifici dello sviluppo. Mutazioni in tali geni producono alterazioni temporali nei patterns di sviluppo stadio specifici.

I geni eterocronici lin-4 e lin-14 In C. elegans lin-4 produce un microRNA alla fine del primo stadio larvale che lega in 3’UTR di lin-14 e ne impedisce la traduzione. Il prodotto di lin-14 è un fattore nucleare, associato al DNA, che assomiglia ad un fattore di trascrizione

A Developmental Timing MicroRNA and Its Target Regulate Life Span in C. elegans Michelle Boehm and Frank Slack Science, 310, 2005

lin-4 e lin-14 hanno effetti opposti sulla durata della vita

L’accumulo di lipofuscina è correlato con durata della vita determinata dalle mutazioni lin-4 e lin-14

La durata della vita nei mutanti lin-4 e lin-14 non dipende dal loro ruolo durante sviluppo larvale

L’effetto del mutante lin-14 richiede l’attività di daf-16. L’effetto del mutante lin-4 richiede l’attività di daf-2

Role of miRNAs in C. elegans aging. Role of miRNAs in C. elegans aging. (A) lin-4 and lin-14 regulate lifespan in C. elegans. lin-4 loss-of-function mutants display shortened lifespans and various accelerated aging phenotypes, whereas lin-14 loss-of-function mutants exhibit extended longevity [not drawn to scale; see Boehm and Slack for lifespan curves (Boehm and Slack, 2005)]. lin-4 and LIN-14 are thought to function in the same pathway as DAF-2 and DAF-16, as illustrated in the lower part of this panel. Therefore, LIN-14 function during aging might result in direct repression of DAF-16 or indirect repression of DAF-16 through DAF-2 activation, which would in either case prevent DAF-16 from activating longevity genes. (B) miR-71, 238, 239, and 246 regulate lifespan in C. elegans. mir-71 mutants (as well as mir-238 and mir-246 mutants) have a shorter lifespan than wild-type animals, whereas mir-239 mutants have a longer lifespan [not drawn to scale; see de Lencastre et al for lifespan curves (de Lencastre et al., 2010)]. Shorter-lived C. elegans also display hallmarks of accelerated aging, such as increased stress sensitivity; the opposite holds true for longer-lived animals. The targets for some of these miRNAs have been established, as illustrated in the lower part of this panel: miR-71 targets AGE-1 and PDK-1 in the IIS pathway, as well as CDC-25.1 and CDK-1, which are involved in cell cycle checkpoints for DNA damage. Additionally, miR-239 activates AGE-1 and PDK-1 through unknown mechanisms (represented with question marks on the diagram). Smith-Vikos T , and Slack F J J Cell Sci 2012;125:7-17 ©2012 by The Company of Biologists Ltd

Figure 1 lin-4 Base Pairs with lin-14 A canonical microRNA, lin-4 , is processed from its precursor transcript by Dicer, and base pairs with a complementary sequence in the 3′UTR of a target, in this case lin-14 mRNA, thereby triggering a cis -act... Victor Ambros microRNAs : Tiny Regulators with Great Potential Cell Volume 107, Issue 7 2001 823 - 826 http://dx.doi.org/10.1016/S0092-8674(01)00616-X

Conclusioni La dimostrazione che due regolatori temporali dell’espressione genica influenzano la durata della vita sembra fornire un supporto alla teoria della durata della vita come il risultato di un programma genetico. Questi risultati sono comunque compatibili anche con la teoria della pleitropia antagonistica.