EFFETTO DELL’ETA’ SUL METABOLISMO EPATICO NEL RATTO E NELL’UOMO ) C= CYP1A1 nel ratto D= UDPGT II nel ratto

Citocromo P450, induttori Il metabolismo puo’ essere la principale clearance di alcuni farmaci e quindi determinarne la durata di azione; il metabolita, inoltre, puo’ avere effetti farmacologici diversi dalla sostanza da cui e’ derivato. Eventuali variazioni dei livelli degli enzimi metabolizzanti possono determinare variazioni quantitative e qualitative dell’effetto dei farmaci. I citocromi P450 possono subire un incremento di sintesi e quindi di attivita’ per somministrazione ad animali e all’uomo di molte sostanze farmacologiche e di xenobiotici. Il pretrattamento con pentobarbital riduce l’effetto, sonno, dell’animale, facendo diminuire piu’ rapidamente (aumento della Ke) la concentrazione ematica del farmaco; questa diminuzione e’ dovuta ad un aumento dell’attivita’ metabolizzante (induzione enzimatica) dei citocromi P450 (CitP450).

Il fenobarbital che produce anch’esso un aumento di CIP450, riduce la concentrazione ematica e l’effetto farmacologico della bis-idros-sicumarina (anticoagulante). Anche per il benzo(a)pirene, uno dei principali idrocarburi aromatici policiclici, e’ un induttore enzimatico e fu proprio mediante l’uso di questo xenobiotico che fu fatta una prima suddivisione dei CIT450 in due grandi famiglie discriminando fra i citocromi indotti da fenobarbital e quelli indotti dagli idrocarburi aromatici policiclici, anche se erano evidenti reazioni metaboliche indotte da ambedue. Un numero sempre crescente di induttori e’ stato scoperto ed in base a induttori e substrati specifici sono state definite famiglie e sottofamiglie, sono state poi isolate e sequenziate le varie proteine e mediante anticorpi specifici individuati i vari citocromi ed i geni relativi. Gli idrocarburi aromatici policiclici e le diossine inducono la sintesi di citocromi interagendo con un recettore citosolico denominato Ah

Locus ed il complesso migra nel nucleo determinando la derepressione di un gene che codifica anche altre proteine. Esistono animali recessivi per l’Ah locus; dominanza e recessivita’ si trasmettono secondo le leggi di Mendel. Dal momento che il metabolismo microsomiale, oltre a trasformare il farmaco in una forma inattiva, puo’ trasformarlo anche in una forma attiva o generare prodotti tossici o mutageni, l’induzione enzimatica deve essere tenuta in considerazione sia in farmacologia che in tossicologia, inoltre la dieta stessa puo’ contenere contaminanti ambientali con proprieta’ di induttori enzimatici.

INDUZIONE ENZIMATICA IN VIVO NEL RATTO

INDUZIONE ENZIMATICA IN VIVO SUL RATTO

Inibitori Esistono sostanze che inizialmente formano un complesso con i CitP450, ma per la loro struttura chimica, durante la reazione catalitica generano dei legami covalenti con la proteina, determinan-done l’inattivazione della sua attivita’ catalitica. Tali sostanze sono detti inibitori o substrati suicidi, alcuni sono reversibili.