Vaccinazione anti-rotavirus Dr.ssa Lidia Marino Merlo Dipartimento della Prevenzione Az.U.S.L. TOSCANA CENTRO

Organizzazione delle proteine virali nel capside a triplice strato

Rotavirus umani I rotavirus responsabili di malattia nell'uomo vengono identificati in genotipi diversi in base alla combinazione antigenica delle proteine strutturali VP4 (P-tipi) e VP7(G-tipi). Sono diffusi in tutto il mondo, il 90% dei genotipi di rotavirus responsabili delle infezioni umane è rappresentato da G1P, G2P, G3P, G4P e G9P; Il genotipo circolante più comune durante gli studi di efficacia clinica è risultato il G1P. I tipi prevalenti potrebbero variare nel tempo anche nella stessa area geografica. La principale via di trasmissione è fecale-orale. L'aver contratto il virus una volta non dà immunità sufficiente. L'infezione è grave nei bambini piccoli.

ASPETTI EPIDEMIOLOGICI “L'infezione da rotavirus è la causa più frequente di gastroenterite grave nel bambino provocando ogni anno circa 25 milioni di visite mediche, 2 milioni di ricoveri ospedalieri e 600.000 decessi soprattutto nei bambini sotto i due anni d'età. L'85% di questi decessi si osservano nei paesi in via di sviluppo, dove la malattia è considerata dall'Organizzazione Mondiale della Sanità una vera e propria emergenza sanitaria. Anche nei Paesi ad alto reddito, la gastroenterite da rotavirus è molto diffusa, ma raramente letale. In Italia è stato stimato che ogni anno si verificano oltre 300.000 casi che vengono gestiti a domicilio, oltre 80.000 visite mediche, circa 10.000 ricoveri ospedalieri e 10 decessi” da: Rapporto sulla sorveglianza post-marketing dei vaccini in Italia- Anno 2013

Costo della malattia in assenza di vaccinazione e riduzione annua dei costi diretti stimati per la malattia Si stima che in assenza di vaccinazione i costi totali diretti della malattia (calcolati su una popolazione di bambini pari o inferiore a 5 anni) siano di € 31.471.642 l'anno. Aggiungendo i costi indiretti la spesa sale a € 143.908.762 l'anno. Per i soggetti vaccinati vi è una riduzione del 75% del rischio di incorrere gastroenteriti ed ospedalizzazioni. Si può ipotizzare che se tutti i soggetti che hanno sviluppato una infezione si fossero vaccinati si sarebbe ottenuto una riduzione di spesa di oltre 26 milioni di euro l'anno (riduzione anno costi diretti stimati) Favaretti et al. 2014. Health Technology Assessment della vaccinazione anti-rotaviruscon con il vaccino Rotarix. QIJPH -2014, Volume 3, Number 7

Politiche vaccinali “L'OMS raccomanda di includere la vaccinazione contro il rotavirus nei programmi nazionali d'immunizzazione nelle regioni in cui i dati di efficacia dei vaccini mostrano un impatto significativo sulla salute pubblica e dove sono disponibili strutture e meccanismi di finanziamento adeguati.” da Epicentro, portale di epidemiologia per la Sanità Pubblica “...il vaccino contro il rotavirus è utilizzato in politiche di vaccinazione universale da anni sia nel contesto europeo (Austria, Belgio, Estonia, Finlandia, Germania, Grecia, Lettonia. Lussemburgo, Norvegia, Polonia, Regno Unito) ma anche extraeuropeo (Stati Uniti, Canada, Brasile, Messico, Australia) con rapporti rischi-benefici a favore del secondi (riduzione ospedalizzazioni e decessi). I dati d'impatto in Italia nelle aree dove la vaccinazione è stata applicata già da alcuni anni (Sicilia) si mostrano analoghi agli altri paesi.” da Igiene e Sanità Pubblica – Politiche vaccinali LXXI.5.2015

da: EuroRotaNet rapporto annuale 2015

Piano Nazionale Prevenzione Vaccini 2017-2019 La vaccinazione contro i rotavirus è raccomandata universalmente a tutti i bambini a partire dalla 6°settimana di vita. Consiste di 2 o 3 dosi (in funzione del vaccino utilizzato): Rotarix: due dosi a distanza almeno di 4 settimane ≤ 6 settimana; ≥ 24 settimana. Rotateq: tre dosi a distanza di almeno 4 settimane ≤ 6 settimana;≥ 32 settimana. 1 dose: ≤ 6 settimanae; ≥ 12 settimana

Obiettivo di copertura PNPV 2017-2019 Obiettivi di copertura della vaccinazione anti-rotavirus Fascia d'età Obiettivo di copertura 2017 2018 2019 1°anno di vita ≥60% ≥75% ≥95% Raggiungimento e mantenimento di coperture vaccinali ≥ 95% per la vaccinazioni anti rotavirus nei nuovi nati, con la gradualità indicata nella tabella.

Circolare Ministero della Salute 0025233 del 16/08/2017 Nella circolare recante prime indicazioni operative per l'attuazione del decreto-legge n.73 del 7 giugno 2017 convertito con modificazioni dalla legge 31 luglio 2017, n.119, recante “Disposizioni urgenti in materia di prevenzione vaccinale, di malattie infettive e di controversie relative alla somministrazione di farmaci 2.2.1 Le vaccinazioni raccomandate per i minori di età compresa fra zero e sedici anni (comma1-quater, art.1 del richiamato testo di legge) “..in quanto rivestono una elevata importanza di Sanità Pubblica in termini di protezione dell' individuo e della comunità” OFFERTA ATTIVA E GRATUITA IN BASE ALLE SPECIFICHE INDICAZIONI DEL CALENDARIO VACCINALE NAZIONALE DELLA VACCINAZIONE ANTI- ROTAVIRUS a partire dall'anno di nascita 2017

Vaccini Anti-rotavirus I vaccini per la prevenzione delle gastroenteriti da rotavirus sono due: Rotarix, prima autorizzazione 21/02/2006, rinnovo 21/02/2011 rotavirus ceppo umano RIX4414 (originato dal genotipo G1P ) Rotateq, prima autorizzazione 27/06/2006, rinnovo 27/06/2011 5 riassortanti di rotavirus umano-bovino Tipi: G1,G2,G3,G4, P1A Vaccini vivi attenuati, da somministrare solo per via orale; Il ciclo deve essere completato con lo stesso vaccino; Co-somministrabili con le altre vaccinazioni previste per l'età; Non sono previste dosi di richiamo; Non ci sono restrizioni all'alimentazione pre e post-vaccinazione.

Efficacia immunologica dei vaccini anti-rotavirus Il meccanismo immunologico con cui i vaccini anti-rotavirus proteggono contro le gastroenteriti da rotavirus non è completamente noto. Nessun correlato di protezione è stato ad oggi identificato per questi vaccini. Un' alta percentuale di soggetti inizialmente sieronegativi raggiungono un significativo aumento dei titoli sierici anticorpali di IgA anti-rotavirus dopo il completamento del ciclo vaccinale. L'osservazione di una correlazione significativa tra i titoli di IgA e l'efficacia protettiva dei vaccini anti-rotavirus ha fatto ipotizzare che la vaccinazione induca un livello “critico” protettivo del titolo Ig A (A systematic review of antirotavirus serum Ig A antibody titer as a potential correlate of rotavirus vaccine efficacy Patel M, et altri Journal of infection Diseases 2013).

Controindicazioni assolute e relative alla vaccinazione Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti; I soggetti con intolleranza al fruttosio, malassorbimento glucosio-lattosio, insufficienza della saccarasi isomaltasi non devono assumere questo vaccino Ipersensibilità a seguito di una precedente somministrazione di vaccini del rotavirus; Anamnesi positiva per invaginazione intestinale o condizioni predisponenti; Lattanti con immunodepressione nota o presunta Febbre, vomito, diarrea

Precauzioni Nei prematuri ≤ 28 settimane va considerato il rischio potenziale di apnea e la necessità di monitorare la respirazione nelle 24-48 ore successive; La vaccinazione in lattanti con ritardi di crescita e/o malattie gastrointestinali, immunodeficienza deve essere sottoposta ad attenta valutazione medica; Deve essere somministrato con cautela a lattanti che sono a stretto contatto con soggetti immunocompromessi; I soggetti che si occupano (cambio pannolini) dei lattanti vaccinati da 1-7 gg, dovrebbero osservare attente misure igieniche

Rotateq: Efficacia protettiva Nel corso degli studi clinici, l'efficacia è stata dimostrata contro le gastroenteriti da rotavirus dei genotipi G1P, G2P, G3P, G4P, G9P L'efficacia protettiva è stata valutata nello studio placebo-controllato REST (Rotavirus Efficacy and Safety trial) n.68.038 lattanti -a partire dal 14° giorno dopo la terza dose- sulla base di due parametri: 1) riduzione dell'incidenza di qualsiasi gastroenterite da rotavirus causate dai genotipi G1-G4, nel corso di un'intera stagione post-vaccinale: Malattia grave: 98% Qualsiasi gravità: 74% 2) riduzione del tasso d'ospedalizzazione/visite al pronto soccorso per gastroenteriti da RV fino a due anni dopo la vaccinazione: 94,5%

Rotarix: efficacia protettiva

Invaginazione intestinale Tabella riassuntiva delle reazioni avverse nell'ambito degli studi clinici Frequenza Reazioni avverse ROTARIX Comune (≥1/100;<1/10) diarrea non comune (≥1/1000;<1/100) dolore addominale, flatulenza molto raro (< 1/10000) Invaginazione intestinale ROTATEQ molto comune (≥1/10) diarrea, vomito, febbre infezioni tratto respiratorio superiore dolore addominale, rash, otite media

Vaccini anti-rotavirus: sorveglianza postmarketing in Italia 2014-2015 La vaccinazione antirotavirus nel 2014- 15 veniva offerta solo in alcune regioni (numero dosi somministrate non note). In 59/113 segnalazioni il vaccino anti- rotavirus era stato co-somministrato con il vaccino esavalente e pneumococcico; In 51/113 il vaccino anti-rotavirus era stato somministrato da solo. Le reazioni riportate con maggiore frequenza sono state: piressia (n. 25) diarrea (n. 36) dolore addominale (n.30) pianto (n. 10) vomito (9) 2014 2015 2014-15 rotarix 65 48 113 rotateq 3 totale 68 49 117

Sorveglianza postmarketing dei vaccini antirotavirus in Italia 2014-2015 Nel 2014 ci sono state 11 segnalazioni per reazioni gravi: Una segnalazione ha riguardato un caso di invaginazione ileo-colica in una bambina di tre mesi dopo 12 giorni dalla somministrazione di Rotarix in co-somministrazione con il vaccino esavalente (concomitante) e quello anti pneumococcico (concomitante). La bambina è stata sottoposta a intervento chirurgico che ha portato alla completa guarigione. Nel 2015 è stata segnalata una reazione ad esito fatale in un neonato di 11 settimane, nato pretermine a 33 settimane con sequestro polmonare e malformazione già diagnosticata in utero tramite ecografia con stenosi aortica dalla nascita, ipertrofia e sovraccarico ventricolare sinistro. Vaccinato con InfanrixHexa, Prevenar 13 e Rotarix, in quanto soggetto ad alto rischio, dopo 9 giorni dalla vaccinazione insorgeva dispnea grave, con frequenza cardiaca di 220 bpm ed si verificava il decesso dopo 7 ore dal ricovero. Attraverso l'applicazione dell'algoritmo dell'OMS, il decesso è da considerarsi non correlabile alla vaccinazione per presenza di altre cause note. Nel 2015 sono state segnalate 10 reazioni gravi, fra queste: 4 casi di invaginazione intestinale in due bambine di 3 e 4 mesi e in due bambini di 2 e 7 mesi. In un caso il Rotarix era somministrato da solo e in tre casi con il vaccino esavalente e con quello anti pneumococcico (in un caso segnalati come farmaci sospetti e in due come concomitanti). Tutti i casi segnalati hanno avuto un esito positivo (tre risoluzioni complete e un miglioramento).

Agenzia Italiana del Farmaco AIFA Comunicazione di sicurezza sui vaccini anti-rotavirus 3 maggio 2017 Recentemente a livello Europeo si è conclusa la procedura di farmacovigilanza PSUSA/00002665/201607 relativa ai vaccini anti-rotavirus. Sulla base dei dati e delle evidenze raccolte, incluso il recente studio di Stowe J et al (Vaccine 2016, Jul12), si riconferma che il rapporto beneficio-rischio complessivo del vaccino anti-rotavirus rimane favorevole. Lo studio inglese ha confermato il noto rischio di invaginazione intestinale dopo immunizzazione, riportando 6 casi addizionali ogni 100.000 bambini rispetto all'incidenza di base di 25-101 casi l'anno ogni 100.000 bambini di età inferiore ad 1 anno. Per 21 casi addizionali stimati ogni anno dovuti alle vaccinazioni anti-rotavirus si evitano 25.000 ricoveri ospedalieri per infezioni gastrointestinali acute. Si richiama però l'attenzione sull'importanza di attenersi alle raccomandazioni d'uso riportate nel Riassunto delle caratteristiche del Prodotto dei vaccini anti-rotavirus 1/2

Il medico deve approfondire: Agenzia Italiana del Farmaco AIFA Comunicazione di sicurezza sui vaccini anti-rotavirus 3 maggio 2017 I genitori devono essere sistematicamente informati che: - nei 30 giorni successivi alla vaccinazione può verificarsi, molto raramente, l'evento avverso di invaginazione intestinale, ma che si tratta di una condizione patologica grave che può essere risolta grazie all'intervento medico immediato; - il medico deve essere subito contattato se il loro bambino mostra uno dei segni/sintomi suggestivi dell'invaginazione intestinale (violenti dolori a carico di stomaco o addome, vomito persistente, sangue nelle feci, gonfiore addominale e/o febbre alta); Il medico deve approfondire: qualsiasi segno/sintomo indicativo di intussuscezione (severo dolore addominale, vomito persistente, sangue nelle feci, distensione addominale e/o iperpiressia) in un bambino vaccinato contro rotavirus nel mese precedente. 2/2