Sindrome metabolica in età pediatrica: Update Tutor: Prof.ssa Adriana Franzese Tutor: Dott.ssa Enza Mozzillo AIF: Dott.ssa Marta Palma

Caso clinico Giungono a ricovero per obesità grave: CARMELA 14 aa 10/12 P: 88,7 kg (>> 95° pc) H: 154,5 cm (10°–25°pc) BMI: 37,15 kg/m2 (>> 95° pc) EO: Irsutismo su volto, torace, addome, braccia ALBERTO 11 aa 2/12 P: 79,1 kg (>> 95° pc) H: 154 cm (10°–25° pc) BMI: 33,35 kg/m2 (>> 95° pc) EO: Strie rubre al tronco, acanthosis nigricans nuca e ascelle, gibbo SABRINA 12 aa 9/12 P: 91,7 kg (>> 95° pc) H: 169 cm (> 95° pc) BMI: 32,1 kg/m2 (>> 95° pc) EO: Acanthosis nigricans collo e ascelle, strie rubre addominali

SOVRAPPESO: BMI 85° - 95° pc OBESITA’: BMI >95° pc Oltre 48.400 genitori e 48.900 bambini coinvolti in oltre 2600 classi di tutto il territorio nazionale: questi i numeri dell’ultima indagine condotta nel 2016 da OKkio alla Salute, il sistema di sorveglianza nazionale dedicato a raccogliere informazioni sugli stili di vita dei bambini della scuola primaria (classe terza), sul loro stato ponderale. Sono infatti passati 10 anni e 5 rilevazioni dati da quando, nel 2007, è stata avviata la sorveglianza promossa e finanziata dal ministero della Salute/Ccm, e coordinata dall’Istituto superiore di sanità (Iss) in collaborazione con le Regioni, il ministero della Salute e il ministero dell’Istruzione, dell’Università e della Ricerca.  Da un’analisi dei risultati dell’ultima indagine, presentati il 4 maggio 2017 al ministero della Salute, emerge che il 21,3% dei bambini partecipanti è in sovrappeso mentre il 9,3% risulta obeso. Il confronto con le rilevazioni passate evidenzia un trend di lenta ma costante diminuzione per quanto riguarda la diffusione del sovrappeso e dell’obesità tra i bambini: per l’obesità si passati dal 12% del 2008/2009 al 9,3% del 2016, con una diminuzione relativa del 22,5% per il sovrappeso si è passati dal 23,2% del 2008/2009 al 21,3% del 2016, con una diminuzione relativa dell’8% (anche se si osserva un leggero aumento, non statisticamente significativo, del sovrappeso nell’ultima rilevazione rispetto a quella del 2014) Complessivamente dunque, in meno di dieci anni l’eccesso ponderale (sovrappeso più obesità) dei bambini è diminuito del 13% (passando da 35,2% nel 2008/2009 a 30,6% nel 2016) SOVRAPPESO: BMI 85° - 95° pc OBESITA’: BMI >95° pc

Metabolic syndrome: a child is not a small adult IDF – International Diabetes Federation (2007) NCEP-ATP – National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III modificato da Cook (2003) AHA – pediatric American Heart Association (2011) WHO – World Health Organization (2010) 1 Percentili basati sulla popolazione di riferimento Britannica del 1990 2 Percentili basati sulle tavole di riferimento del National Institute of Health (USA) 3 Percentili basati sulla popolazione dell’HELENA study Adapted from: Eur J Pediatr. 2017 Feb;176(2):241-252. Epub 2017 Jan 5. Comparison of definitions for the metabolic syndrome in adolescents. The HELENA study. Vanlancker T et al.

HOMA index: 9,5 HOMA index: 6,7 HOMA index: 6,2 CARMELA 14 anni 10/12 P: 88,7 kg (>> 95° pc) H: 154,5 cm (10° – 25° pc) BMI: 37,15 kg/m2 (>> 95° pc) EO: Irsutismo su volto, torace, addome, braccia ALBERTO 11 anni 2/12 P: 79,1 kg (>> 95° pc) H: 154 cm (10° – 25° pc) BMI: 33,35 kg/m2 (>> 95° pc) EO: Strie rubre al tronco, acanthosis nigricans nuca e ascelle, gibbo SABRINA 12 anni 9/12 P: 91,7 kg (>> 95° pc) H: 169 cm (> 95° pc) BMI: 32,1 kg/m2 (>> 95° pc) EO: Acanthosis nigricans collo e ascelle, strie rubre addominali CV: 115,2 cm (> 90° pc) Trigliceridi: 251 mg/dL HDL: 33 mg/dL Glicemia a digiuno: 67 mg PA sist: 140 mmHg PA diast: 84 mmHg CV: 121 cm (> 90° pc) Trigliceridi: 120 mg/dL HDL: 30 mg/dL Glicemia a digiuno: 104 mg PA sist: 106 mmHg PA diast: 65 mmHg CV: 98 cm (> 90° pc) Trigliceridi: 126 mg/dL HDL: 45 mg/dL Glicemia a digiuno: 92 mg PA sist: 100 mmHg PA diast: 60 mmHg DEFINIZIONE IPERINSULINISMO PAZIENTI OBESI Pre-pubertà: HOMA-IR > 2,67 (M); HOMA-IR > 2,22 (F); Insulina a T0 > 15 µU/ml Pubertà: HOMA-IR > 5,22 (M); HOMA-IR > 3,82 (F); Insulina a T0 > 30 µU/ml Post pubertà: Insulina a T0 > 20 µU/ml Insulina a T120 di OGTT > 75 µU/ml Picco di insulina all’OGTT: > 150 µU/ml TEMPO GLICEMIA (mg/dL) INSULINEMIA (µU/mL) T0 67 58 T30 70 164 T60 90 288 T90 94 263 T120 88 221 TEMPO GLICEMIA (mg/dL) INSULINEMIA (µU/mL) T0 104 26,1 T30 178 320 T60 173 380 T90 159 342 T120 164 202 T180 143 219 TEMPO GLICEMIA (mg/dL) INSULINEMIA (µU/mL) T0 92 27,4 T30 102 63,2 T60 128 81,2 T90 109 57,3 T120 143 146 T180 124 90 HOMA index: 9,5 HOMA index: 6,7 HOMA index: 6,2

Quale paziente ha la sindrome metabolica? CARMELA 14 anni 10/12 P: 88,7 kg (>> 95° pc) H: 154,5 cm (10° – 25° pc) BMI: 37,15 kg/m2 EO: Irsutismo su volto, torace, addome, braccia ALBERTO 11 anni 2/12 P: 79,1 kg (>> 95° pc) H: 154 cm (10° – 25° pc) BMI: 33,35 kg/m2 EO: Strie rubre al tronco, acanthosis nigricans nuca e ascelle, gibbo SABRINA 12 anni 9/12 P: 91,7 kg (>> 95° pc) H: 169 cm (> 95° pc) BMI: 32,1 kg/m2 EO: Acanthosis nigricans collo e ascelle, strie rubre addominali CV: 115,2 cm (> 90° pc) Trigliceridi: 251 mg/dL HDL: 33 mg/dL Glicemia a digiuno: 67 mg PA sist: 140 mmHg PA diast: 84 mmHg HOMA: 9,5 CV: 121 cm (> 90° pc) Trigliceridi: 120 mg/dL HDL: 30 mg/dL Glicemia a digiuno: 104 mg PA sist: 106 mmHg PA diast: 65 mmHg HOMA: 6,7 CV: 98 cm (> 90° pc) Trigliceridi: 126 mg/dL HDL: 45 mg/dL Glicemia a digiuno: 92 mg PA sist: 100 mmHg PA diast: 60 mmHg HOMA: 6,2

Sindrome Metabolica in una popolazione di adolescenti (12-13 aa) in Campania (%) (1500 misure, anno 2009) Dati Franzese et al. non pubblicati

PATOGENESI Resistenza Insulinica ↕ Obesità ↑ Lipogenesi epatica ↑ Lipolisi adiposa Dislipidemia (↑ FFA) ↑ Adiposità viscerale ↑ Citochine proinfiammatorie Disfunzione endoteliale Ipertensione ↑ Leptina ↓ Adiponectina ↑ Gluconeogenesi ↓ Ridotta captazione glucosio Alterazione metabolismo glucidico Adapted from: Pharmacol Res. 2017 May;119:99-117. doi: 10.1016/j.phrs.2017.01.017. Epub 2017 Jan 19. An update on the assessment and management of metabolic syndrome, a growing medical emergency in paediatric populations. Mameli C et al.

CLINICA Score di Ferriman-Gallway

QUALI RISCHI IN ETA’ ADULTA? J Pediatr. 2008 Feb;152(2):201-6. Epub 2007 Nov 5. Metabolic syndrome in childhood predicts adult metabolic syndrome and type 2 diabetes mellitus 25 to 30 years later. Morrison JA, Friedman LA, Wang P, Glueck CJ. J Pediatr Endocrinol Metab. 2007 Jan;20(1):41-51. Intractable early childhood obesity as the initial sign of insulin resistant hyperinsulinism and precursor of polycystic ovary syndrome. Littlejohn EE1, Weiss RE, Deplewski D, Edidin DV, Rosenfield R.

INDAGINI DI APPROFONDIMENTO: Prelievo ematico per: Funzionalità epatica (AST, ALT, GGT) Assetto lipidico (Colesterolo tot, HDL, LDL, Trigliceridi) Metabolismo glucidico (glicemia a digiuno, HbA1c) Funzionalità tiroidea (TSH, FT3, FT4) Profilo ormonale (Insulina, Cortisolo, ACTH) (FSH, LH, E2, Progesterone, 17-OH-Progesterone, Testosterone, Androstenedione, DHEA-S) Esame chimico-fisico delle urine Test Orale di Tolleranza al Glucosio (OGTT) Ecografia addominale e pelvica Consulenza nutrizionale e bioimpedenziometria Consulenza cardiologica Consulenza ortopedica Consulenza psicologica

TERAPIA Esercizio fisico Dieta ipocalorica a basso indice glicemico TERAPIA COMPORTAMENTALE Dieta ipocalorica a basso indice glicemico (↓ Trigliceridi, LDL) Esercizio fisico (↑ HDL, ↓ glicemia, migliora l’insulino resistenza) JAMA Pediatr. 2013 Aug 1;167(8):759-68. doi: 10.1001/jamapediatrics.2013.1453. Impact of dietary and exercise interventions on weight change and metabolic outcomes in obese children and adolescents: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Ho M1, Garnett SP, Baur LA, Burrows T, Stewart L, Neve M, Collins C.

Come procedono i pz con sola terapia comportamentale: ALBERTO: 05/10/2015 P: 77,6 kg H: 154 cm BMI: 33,35 kg/m2 CV: 121 cm Dopo 6 mesi… 27/04/2016 P: 72,6 kg (- 5 kg) H: 161 cm (+ 7 cm) BMI: 28 kg/m2 CV: 111 cm (- 10 cm) CARMELA: 21/04/2016 P: 88,7 kg H: 154,5 cm BMI: 37,15 kg/m2 CV: 115,2 cm Dopo 6 mesi… 24/10/2016 P: 96,1 kg (+ 7,4 kg) H: 155 cm (+ 0,5 cm) BMI: 40 kg/m2 CV: 120 cm (+ 4,8 cm)

Qual è il passo successivo? Continuiamo per entrambi la terapia comportamentale con follow up a 6 mesi Alberto continua la terapia comportamentale, per Carmela si cercano alternative terapeutiche Continuano entrambi la terapia comportamentale: Alberto con follow up a 6 mesi e Carmela con follow up mensile

ALBERTO: … Dopo altri 6 mesi… 05/10/2015 08/10/2016 P: 77,6 kg H: 154 cm BMI: 33,35 kg/m2 CV: 121 cm Trigliceridi: 251 mg/dL HDL: 33 mg/dL Glicemia a digiuno: 67 mg PA sist: 140 mmHg PA diast: 84 mmHg Dopo 6 mesi… 27/04/2016 P: 72,6 kg (- 5 kg) H: 161 cm (+ 7 cm) BMI: 28 kg/m2 CV: 111 cm (- 10 cm) … Dopo altri 6 mesi… 08/10/2016 P: 71 kg (- 1,6 kg) H: 166 cm (+ 5 cm) BMI: 25,7 kg/m2 CV: 108 cm (- 3 cm) Trigliceridi: 53 mg/dL HDL: 47 mg/dL Glicemia a digiuno: 70 mg PA sist: 110 mmHg PA diast: 80 mmHg TEMPO GLICEMIA (mg/dL) INSULINEMIA (µU/mL) T0 104 26,1 T30 178 320 T60 173 380 T90 159 342 T120 164 202 T180 143 219 TEMPO GLICEMIA (mg/dL) INSULINEMIA (µU/mL) T0 91 4,6 T30 111 27,3 T60 112 34,9 T90 92 28,6 T120 99 28,7 1 ANNO DOPO HOMA index: 1,03 HOMA index: 9,5

TERAPIA FARMACOLOGICA E CARMELA…? CARMELA: 21/04/2016 P: 88,7 kg H: 154,5 cm BMI: 37,15 kg/m2 CV: 115,2 cm Dopo 6 mesi… 24/10/2016 P: 96,1 kg (+ 7,4 kg) H: 155 cm (+ 0,5 cm) BMI: 40 kg/m2 CV: 120 cm (+ 4,8 cm) TERAPIA COMPORTAMENTALE TERAPIA FARMACOLOGICA

TERAPIE FARMACOLOGICHE - Unica approvata dalla FDA (> 12 aa) - Modesta efficacia sulla perdita di peso - Nessun beneficio cardiometabolico Orlistat Sibutramina RIMOSSA DAL COMMERCIO OFF-LABEL Somministrazione per via sc Exenatide OFF-LABEL Somministrazione per os Metformina

METFORMINA Clin Sci (Lond). 2012 Mar;122(6):253-70. Cellular and molecular mechanisms of metformin: an overview. Viollet B1, Guigas B, Sanz Garcia N, Leclerc J, Foretz M, Andreelli F. Derivato della Biguanide Approvata per il trattamento del DM2 in adulti e bambini > 10 aa, ma non per la SM Meccanismo d’azione: Riduce la gluconeogenesi epatica e l’assorbimento intestinale di glucosio Aumenta la sensibilità insulinica Migliora il metabolismo lipidico La sua somministrazione è stata associata ad una modesta perdita di peso e ad una riduzione dell’insulino resistenza in adulti non diabetici oltre che alla prevenzione dell’insorgenza di DM2 Trials clinici recenti suggeriscono una sua potenziale attività terapeutica anche in altre condizioni quali la nefropatia diabetica, le patologie cardiovascolari, la sindrome dell’ovaio policistico Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2001;109 Suppl 2:S259-64. Metformin, the rebirth of a biguanide: mechanism of action and place in the prevention and treatment of insulin resistance. Mehnert H1. N Engl J Med. 2002 Feb 7;346(6):393-403. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. Knowler WC1, Barrett-Connor E, Fowler SE, Hamman RF, Lachin JM, Walker EA, Nathan DM; Diabetes Prevention Program Research Group.

TRIALS PEDIATRICI ANNO DI PUBBLICAZIONE TIPO DI STUDIO NUMERO DI PARTECIPANTI ETA’ DEI PARTECIPANTI (aa) DURATA DELLO STUDIO (settimane) DOSE DI METFORMINA (mg x vv/die) 2001 (Freemark et al.) Randomizzato controllato in doppio cieco (Metformina vs. Placebo) 29 12 – 19 24 500 X 2 2001 (Kay et al.) 10 – 16 8 850 x 2 (+ TC) 2006 (Srinivasan et al.) Randomizzato controllato in doppio cieco incrociato (Metformina vs. Placebo) 28 9 – 18 1000 x 2 2008 (Love-Osborne et al.) 85 500 x 4/850 x 2 (+ TC) 2008 (Atabek et al.) 120 9 – 17 500 x 2 (+ TC) 2008 (Burgert et al.) 13 - 18 16 1500 x 1 (+ TC) 2009 (Clarson et al.) Randomizzato controllato (Metformina + TC vs. solo TC) 25 2010 (Wilson et al.) Multicentrico randomizzato controllato in doppio cieco (Metformina vs. Placebo) 77 13 – 18 48 1000 x 1 (+ TC) 2010 (Wiegand et al.) 70 10 – 17 2011 (Yanovski et al.) 100 6 – 12 1000 x 2 (+ TC) 2012 (Kendall et al.) 151 8 – 18 1000 al matt. 500 la sera 2015 (Adeyemo et al.) 2016 (Van Der Aa et al.) 62 72 2016 (Pator-Villaescusa et al.) 160 7 – 14 2016 (Garibay-Nieto et al.) Randomizzato controllato in doppio cieco (Metformina vs. Acido Linoleico Coniugato vs. Placebo) 83 8 - 18

RISULTATI Metformina ha effetti relativamente modesti, anche se significativi, sul peso di bambini ed adolescenti obesi, simili a quelli ottenuti negli adulti Dosaggio pediatrico: 500 mg x 2 (max 2000 mg/die) Gli effetti collaterali più comuni sono diarrea, nausea, vomito e meteorismo che tuttavia sono il più delle volte transitori e di grado da lieve a moderato Non è necessaria una supplementazione con Vit B12 Non ci sono evidenze scientifiche a supporto di una correlazione tra somministrazione di Metformina ed insorgenza di acidosi metabolica La capacità della Metformina di prevenire o ritardare l’insorgenza del DM2 nei bambini rimane ad oggi non scientificamente provata, ma è verosimile che possa fornire gli stessi benefici ottenuti negli adulti Diabetes Care. 2012 Feb; 35(2): 327–333. Association of Biochemical B12 Deficiency With Metformin Therapy and Vitamin B12 Supplements The National Health and Nutrition Examination Survey, 1999–2006 Lael Reinstatler, MPH, Yan Ping Qi, MPH, Rebecca S. Williamson, MPH, Joshua V. Garn, MS, and Godfrey P. Oakley, Jr., MD, MSPM Cochrane Database Syst Rev. 2010 Apr 14;(4):CD002967. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus. Salpeter SR1, Greyber E, Pasternak GA, Salpeter EE.

Come procede Carmela con l’aggiunta della terapia farmacologica? 21/04/2016 P: 88,7 kg H: 154,5 cm BMI: 37,15 kg/m2 CV: 115,2 cm Trigliceridi: 251 mg/dL HDL: 33 mg/dL Glicemia a digiuno: 67 mg PA sist: 140 mmHg PA diast: 84 mmHg Dopo 6 mesi… 24/10/2016 P: 96,1 kg (+ 7,4 kg) H: 155 cm (+ 0,5 cm) BMI: 40 kg/m2 CV: 120 cm (+ 4,8 cm) TERAPIA COMPORTAMENTALE METFORMINA cpr 500 mg: 1 cpr x 2 vv/die Dopo 1 mese… 20/11/2016 P: 93,1 kg (- 3 kg) H: 155 cm BMI: 38,7 kg/m2 CV: 118 cm (- 2 cm) Trigliceridi: 200 mg/dL HDL: 38 mg/dL Glicemia a digiuno: 72 mg PA sist: 140 mmHg PA diast: 70 mmHg

TAKE HOME MESSAGE La Sindrome Metabolica esiste in età pediatrica e comprende un insieme di fattori di rischio cardiometabolico Esistono evidenze che la SM del bambino se non affrontata correttamente prosegua nella vita adulta e si associ ad un aumento delle complicanze cardiovascolari e di diabete Terapia di prima linea: ESERCIZIO FISICO + dieta Terapia di seconda linea: aggiunta della terapia farmacologica Ad oggi non esiste una molecola valida approvata dalla FDA per la terapia della SM in età pediatrica La metformina in associazione alla terapia comportamentale ha ottenuto effetti significativi sul peso di bambini ed adolescenti obesi, tuttavia i trials finora effettuati non ci permettono di valutare la sua validità a lungo termine Sono in corso trials pediatrici sull’utilizzo di farmaci analoghi del GLP-1 (Sitagliptin)