Epatopatie in gravidanza ACG Clinical Guideline: Liver Disease and Pregnancy Tram T. Tran et all. Am J Gastroenterol 02/2016 Acute Fatty Liver Disease of Pregnancy: Updates in Pathogenesis, diagnosis and Management Joy Liu et all. Am J Gastroenterol 06/2017

Epatopatie in gravidanza Valutazione della pz con enzimi epatici alterati Variazioni Fisiologiche in gravidanza aumento livelli AFP e APH (prodotti dalla placenta) riduzione Hb e albumina (conseguenza dello stato di emodiluizione) Se AST/ALT/bilirubina/GGT alterate Approfondimento (workup standard)

Epatopatie in gravidanza patologie epatobiliari classiche a presentazione in gravidanza Patologie epatobiliari esclusive della gravidanza

Epatopatie in gravidanza Imaging (1) ECT addome completo prima scelta RMN senza gadolinio possibilmente nel secondo/terzo trimestre Mdc iodato aumenta rischio ipotiroidismo neonatale  evitare gadolinio attraversa la placenta e liquido amniotico  evitare

Epatopatie in gravidanza Imaging (2) TC addome - teratogena (riduzione crescita fetale, microencefalia) - comporta aumentato rischio neoplasie ematologiche nel feto - periodo a maggior rischio: 8-15 sett gestazionale fattibile con protocolli a irradiazione minima (2-5 rads; TC addome classica: 3.5 rad) Biopsia epatica - fattibile se necessaria (prediligere approccio transgiugulare  0.05-0.1 rad)

Epatopatie in gravidanza Patologie epatobiliari esclusive della gravidanza I trimestre Iperemesi gravidica II e III trimestre Colestasi intraepatica gravidica Preeclampsia/eclampsia HELLP syndrome Steatosi epatica acuta della gravidanza

Epatopatie in gravidanza Patologie epatobiliari esclusive della gravidanza (1) Patologia Trimestre Presentazione Fattori di rischio Gestione Outcome Iperemesi gravidica (HG) Primo Vomito persistente con perdita di almeno il 5% del peso corporeo pre-gravidico AST/ALT mosse (raramente fino a 20 volte vn) Non ittero o deficit di sintesi Gravidanza molare Patologie trofoblastiche Gravidanze gemellari Pregressa HG Anomalie fetali (es. trisomia 21) Supporto generale Non infrequente l’ospedalizzazione Generalmente favorevole (a risoluzione entro 20 settimane gestazionali) Aumento rischio di basso peso alla nascita, parto pretermine) Colestasi intraepatica gravidica (IHCP) Secondo e/o terzo Prurito persistente (palmo/pianta/diffuso) Ittero solo nel 25% dei casi e sempre dopo comparsa prurito AST/ALT mosse (raramente > 1000 U/l) Acidi biliari aumentati >10umol/l Deficit vitamine liposolubili Età avanzata in gravidanza Storia di colestasi post-contraccezione Storia personale/famigliare di IHCP Acido ursodesossicolico (10–15 mg/kg – meglio di colestiramina o desametasone) Parto anticipato alla 37 sett (desametasone) Generalmente benigna (risoluzione post-parto) Aumento acidi biliari proporzionale al distress fetale)

Epatopatie in gravidanza Patologie epatobiliari esclusive della gravidanza (2) Patologia Trimestre Presentazione Gestione Outcome Pre/ Eclampsia (pre: PAOS ≥140 mmHg o PAOD≥90 mmHg + proteinuria≥300 mg/24h) (eclampsia: + crisi di grande male) Dopo la 20 sett + disfunzione epatica: preeclampsia severa epatomegalia, dolore epigastrico e/o in ipocondrio dx AST/ALT marcatamente aumentate Parto anticipato alla 36 sett Esito potenzialemente infausto (possibili complicanze: ematoma epatico, rottura epatica) Aumento AST/ALT proporzionale a outcome materno infausto HELLP syndrome Dopo la 22 sett (28-36 sett o nella prima sett post-parto) Anemia emolitica, PTLS < 100000, aumento AST/ALT/bil/LDH dolore epigastrico e/o ipocondrio dx nausea, malessere generale, cefalea, raramente ittero, spesso ipertensione e proteinuria (d.d con patologie ipertensive) 34 sett Fattori di rischio Età avanzata in gravidanza Nulliparità Parti gemellari Esito potenzilamente infasto (mortalità materna 1-3%, possibili complicanze: infarto epatico, ematoma sottocapsulare, emorragia intraparenchimale) Complica il 20% dei casi di pre/eclampsia Outcome fetale strettamente correlato al timing del parto

Epatopatie in gravidanza HELLP syndrome Stabilizzazione Reperire un accesso ev per infondere liquidi (lentamente  edema!) e/o EC/pool piastrinici Mantenere PAOS <160 mmHg e PAOD < 105 mmHg prediligendo labetalolo o idralazina Infondere magnesio solfato (dose iniziale 6g in 20 min + dose di mantenimento 2g/h) fino a 24h dopo il parto Somministrare desametasone 10-20 mg ev ogni 6h (fino a 48h dopo parto) Se assenza di miglioramento clinico/laboratoristico  parto Parto ≥34 sett e pz instabile: continuare steroidi e programmare parto immediato ≥34 sett e pz stabile: continuare steroidi, aspettare 24-48h e indurre parto ≤34 sett: continuare steroidi e programmare il parto pesando al meglio rischi/benefici madre/feto Post-parto Consulenza ematologica e nefrologica Ripetere esami ematochimici ogni 6-24h per valutare remissione/persistenza del quadro HELLP Syndrome Clinical Presentation - Huma Khan et all. Update Dec 30 2015 Medscape

Epatopatie in gravidanza Steatosi epatica acuta della gravidanza (AFLP): diagnosi differenziale   AFLP HELLP Preeclampsia ICP Clinical features Abdominal pain, vomiting, polydipsia/polyuria, encephalopathy Abdominal pain, vomiting, proteinuria, headache, peripheral edema Abdominal pain, hypertension, proteinuria, headache, blurred vision, peripheral edema Pruritis, jaundice (25%) Ascites ± − Thrombocytopenia ±↓ ↓ Bilirubin Usually <10 mg/dl <5 mg/dl Bile acids 30–100x Hypoglycemia Proteinuria ±↑ ↑ Aminotransferases 5–10× 1–100× 1–5× Uric acid ↑ in 80% Hemolysis Creatinine Histopathology Microvesicular steatosis Fibrin deposition, hemorrhage, hepatocellular necrosis Hepatocellular bile and canalicular bile plugs, cholestasis

Epatopatie in gravidanza Steatosi epatica acuta della gravidanza (AFLP) Emergenza non comune ma potenzialmente fatale a presentazione unicamente in gravidanza (terzo trimestre con presentazione media alla 36 settimana)

Epatopatie in gravidanza Steatosi epatica acuta della gravidanza (AFLP): Epidemiologia e fattori di rischio Incidenza 1:1000-1:15000 Incidenza apparentemente omogenea per gruppo etnico/distribuzione geografica Fattori di rischio noti: Gravidanze gemellari Sesso fetale maschile patologie epatiche della gravidanza concomitanti, madre affetta da DM2, pregressa AFLP

Epatopatie in gravidanza Steatosi epatica acuta della gravidanza (AFLP): eziologia (1) Difetto enzimatico mitocondriale fetale implicato nell’ossidazione degli acidi grassi (fetal fatty acid oxidation defects,FAOD) deficit di 3-idrossiacil-CoA deidrogenasi a catena lunga (LCHAD) deficit di acil-CoA deidrogenasi a catena media (MCAD) deficit di acil-CoA deidrogenasi a catena molto lunga (VLCAD) In gravidanza si verifica un fisiologico aumento della sintesi di acidi grassi liberi (FFA)  feto e placenta dovrebbero metabolizzarli per sostenere la crescita  in caso di difetto metabolico gli FFA non vengono metabolizzati e restano nel circolo materno dando origine a un danno epatico per sintesi a questo livello di metaboliti intermedi epatotossici (lipotossicità attivazione infiammatoria, aumento ROS, necrosi cellulare) Utile screening in gravidanza (effettuato negli USA volto a identificare precocemente conseguenze di un deficit nell’ossidazione degli acidi grassi)  controverso (tra la 30esima e la 40esima settimana + monitoraggio dei nati da madre affetta da AFLP)

Epatopatie in gravidanza Steatosi epatica acuta della gravidanza (AFLP): eziologia (2) Fegato fetale Fegato materno

Epatopatie in gravidanza Steatosi epatica acuta della gravidanza (AFLP), Clinica e iter diagnostico (1) Fondamentale d.d. con altre patologie epatiche uniche della gravidanza o valutazione di eventuali overlap Nausea/vomito/dolore/ittero/polidipsia/poliuria/insufficienza epatica acuta (coagulopatia, encefalopatia, CID, ipoglicemia), insufficienza renale) AST/ALT/bilirubina elevate, INR aumentato

Epatopatie in gravidanza Steatosi epatica acuta della gravidanza (AFLP): clinica e iter diagnostico (2) ECT addome (non specifica, non diagnostica) RMN addome (ruolo promettente ma assenza di evidenze) Biopsia per via transgiugulare? indicata in caso di dubbio diagnostico, disfunzione epatica con coagulopatia steatosi microvescicolare tipicamente periportale e pericentrale*, mitocondri giganti, infiltrazione linfocitica, segni di colestasi intraepatica, assenza di deposizione di fibrina sinusoidale) *d.d. con sindrome di Reye e steatosi da farmaci (tetracicline)

Epatopatie in gravidanza Steatosi epatica acuta della gravidanza (AFLP), clinica e iter diagnostico (3): criteri di Swansea (sens 100%, spec 57%, VPP 85%, VPN 100%) punteggio minimo per pz affetto da AFLP: 6/15 (usare solo in assenza di altre patologie epatiche uniche della gravidanza concomitanti) Vomiting   Abdominal pain Polydipsia/polyuria Encephalopathy Elevated bilirubin >14 μmol/l Hypoglycaemia <4 mmol/l Elevated urea >340 μmol/l Leucocytosis >11 × 106 cells/l Ascites or bright liver on ultrasound scan Elevated transaminases (AST or ALT) >42 IU/l Elevated ammonia >47 μmol/l Renal impairment; creatinine >150 μmol/l Coagulopathy; prothrombin time >14 s or APPT>34 s Microvesicular steatosis on liver biopsy

Epatopatie in gravidanza Steatosi epatica acuta della gravidanza (AFLP): gestione Programmare immediatamente parto scenari nell’immediato post-parto: Risoluzione delle disfunzione epatica in circa 7 giorni Comparsa di insufficienza epatica acuta, insufficienza renale acuta, rottura O ISCHEMIA, sepsi SE encefalopatia e/o acidosi lattica  INDICATA immediata valutazione trapiantologica

Epatopatie in gravidanza Steatosi epatica acuta della gravidanza (AFLP): outcome e screening Mortalità materna: 15% (85% nel 1980) Steatosi persistente: 40% dei casi (indicata sorveglianza ecografica a lungo termine) Mortalità fetale: 20% (correlata alle complicanze post-parto pretermine  retinopatia, disturbi metabolici, ipotonia muscolare)

Epatopatie in gravidanza Steatosi epatica acuta della gravidanza (AFLP): riassumendo…