Asma bronchiale Fernando Rizzello

Asma: un drammatico aumento L’asma è una delle malattie croniche più comuni nel mondo, con una stima di circa 300 milioni di individui affetti da tale patologia La prevalenza dell’asma sta aumentando drammaticamente in molti paesi, insorgendo soprattutto nei bambini Ci si attende un aumento di altri 100 milioni di casi per il 2025 Masoli M, et al. Allergy 2004

Asma bronchiale Definizione ed eziopatogenesi Epidemiologia e fattori di rischio Diagnosi Classificazione

Asma bronchiale: definizione L’asma è una malattia infiammatoria cronica delle vie aeree caratterizzata da: Episodi ricorrenti di dispnea, respiro sibilante, tosse e senso di costrizione toracica Ostruzione bronchiale (di solito reversibile spontaneamente o dopo trattamento farmacologico) Iperreattività bronchiale Infiltrazione di cellule infiammatorie, rilascio di mediatori e rimodellamento strutturale delle vie aeree

Asma bronchiale: definizione La gravità delle manifestazioni cliniche dell'asma é in genere correlata all’entità dell'ostruzione bronchiale, ma può essere percepita in modo diverso da diversi individui o nelle diverse fasi della malattia

Distinzione fra asma allergico ed asma intrinseco Asma allergico: pazienti atopici (così definiti per la presenza di una o più positività allo skin prick test associata frequentemente, ma non invariabilmente, con elevate concentrazioni di IgE sieriche totali e specifiche per l’allergene) Asma intrinseco: pazienti non atopici (skin prick test negativo e concentrazioni di IgE sieriche totali specifiche per l’allergene nel range normale)

IgE gioca un ruolo centrale nell’asma Si stima che circa i due terzi dell’asma siano allergici1 E’ stata riferita una correlazione fra i livelli di IgE ‘totali’ e il rischio di sviluppare asma negli adulti2 Una recente pubblicazione nega l’opinione che la prevalenza dell’atopia declini con l’età3 l’atopia è aumentata negli ultimi 30 anni l’atopia non diminuisce con l’aumentare dell’età le coorti di nascita più recenti sono quelle che più verosimilmente esprimono atopia Più del 50% dei pazienti con asma grave ha asma allergico4 prick test positivo ≥1 aeroallergeni comuni 1. Novak N, Bieber T. J Allergy Clin Immunol 2003; 2. Burrows B, et al. N Engl J Med 1989 3. Law M, et al. BMJ 2005; 4. ENFUMOSA. Eur Respir J 2003

Prevalence of asthma is related to the level of serum IgE 40 n=2,657 20 10 Asthma (odds ratio)* 5.0 2.5 1.0 0.32 1 3.2 10 32 100 320 1,000 3,200 Serum IgE (IU/mL)* *Logarithmic scale Burrows B, et al. N Engl J Med 1989

Phases of allergic asthma Exposure to an allergen Sensitization Early-phase response Late-phase response

The inflammatory cascade an antigen-presenting cell ingests and digests the allergen into small peptide fragments the peptide fragments are presented in concert with major histocompatibility complex molecules on the surface of the antigen-presenting cells Allergen Antigen-presenting cell 12

The inflammatory cascade recognition of the fragments by T cells stimulates secretion of cytokines Allergen IL-4 IL-13 Th2-cell IL-5 Antigen-presenting cell 12

The inflammatory cascade IgE the cytokines stimulate production of allergen-specific IgE antibodies by B cells that have recognised the same allergen B-cell Allergen IL-4 IL-13 Th2-cell IL-5 Antigen-presenting cell 12

The inflammatory cascade IgE FceRI B-cell Allergen Mast cell IL-4 The antibodies bind to high-affinity FCεRI receptors on mast cells and basophils IL-13 Th2-cell IL-5 Antigen-presenting cell 12

The inflammatory cascade IgE FceRI B-cell Allergen Mast cell Histamine Leukotrienes Prostaglandins Cytokines Atopic disease IL-4 IL-13 Th2-cell IL-5 Antigen-presenting cell Eosinophil 12

IgE-dependent release of inflammatory mediators Allergens IgE FceRI Immediate release Granule contents: Histamine, TNF-, Proteases, Heparin Over hours Cytokine production: Specifically IL-4, IL-13 Over minutes Lipid mediators: Prostaglandins Leukotrienes Sneezing Nasal congestion Itchy, runny nose Watery eyes Mucus production Eosinophil recruitment Wheezing Bronchoconstriction

Differenze fra asma atopico ed asma intrinseco Entrambe sono caratterizzate dall’espressione di citochine Th2 quali IL-4, IL-5 e IL13, l’infiltrazione di eosinofili e l’espressione di chemochine CC1 In entrambe si osserva un’elevata espressione di FcεRI sulle cellule infiammatorie identificate dalle biopsie della mucosa bronchiale, rispetto alle cellule isolate da soggetti di controllo2 Un’espressione locale di IgE, non riconoscibile mediante skin-prick test, può avere luogo nella mucosa bronchiale di soggetti asmatici atopici e non atopici3 1. Humbert et al, J Allergy Clin Immunol 1997 2. Humbert et al, Am J Respir Crit Care Med 1997 3. Yu et al, Nature 1994

Meccanismi alla base della definizione di Asma Fattori di rischio (per lo sviluppo di asma) INFIAMMAZIONE Iperreattività delle vie aeree Broncostruzione Sintomi Fattori di rischio (per le riacutizzazioni)

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Epidemiologia dell’asma Negli ultimi 20 anni la prevalenza di asma è aumentata considerevolmente in molti paesi, soprattutto nei bambini

Aumento della prevalenza di asma in bambini/adolescenti 1966 { 5 10 15 20 25 30 35 1992 1982 1989 1975 1994 1991 1979 Finlandia (Haahtela et al) Svezia (Aberg et al) Giappone (Nakagomi et al) Scozia (Rona et al) UK (Omran et al) USA (NHIS) Nuova Zelanda (Shaw et al) Australia (Peat et al) Prevalenza (%)

Fattori di rischio di asma Fattori individuali Predisposizione genetica Atopia Iperresponsività delle vie aeree Sesso Razza/etnia Fattori ambientali Allergeni Infezioni delle vie respiratorie Inquinamento atmosferico Sensibilizzanti professionali Fumo di tabacco Fattori socio-economici Dimensioni del nucleo familiare Additivi alimentari e farmaci Obesità Infezioni parassitarie

Fattori in grado di indurre riacutizzazioni asmatiche Infezioni delle vie respiratorie Allergeni Inquinanti atmosferici interni (fumo, ecc..) ed esterni (urbani, industriali, ecc..) Esercizio fisico Fattori meteorologici Farmaci Alimenti

Riacutizzazioni asmatiche e virus respiratori Le infezioni virali sono causa frequente di riacutizzazioni asmatiche I soggetti asmatici sono più suscettibili all’infezione da rinovirus E’ dimostrato un sinergismo tra infezioni virali ed esposizione ad allergeni nell’indurre le riacutizzazioni e nel determinare la gravità delle riacutizzazioni Frase 2: Lancet ’02 Frase 3: BMJ ’02 (sinergismo), Lancet ’03 (infezioni virali che determinano la gravità di riacutizzazioni) Papi et al. FASEB J. 2002 Dec;16(14):1934-6. Epub 2002 Oct 04.

Fattori di rischio che portano all’insorgenza di asma: allergeni Allergeni domestici Sono quelli liberati da: acari animali a pelo (gatto, cane, coniglio ecc..) scarafaggi miceti Allergeni degli ambienti esterni piante erbacee (graminacee, urticacee, composite, ecc..) ed arboree (oleacee, betulacee, ecc..) Allergeni professionali Erwin EA et al.J Allergy Clin Immunol. 2005 Jan;115(1):74-9.

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E’ Asma? Episodi ricorrenti di respiro sibilante Tosse notturna Tosse o respiro sibilante in seguito a sforzo Tosse,respiro sibilante o senso di costrizione toracica dopo esposizione ad allergeni o inquinanti aerei Le malattie da raffreddamento “vanno al petto” o richiedono più di 10 giorni per la guarigione

Diagnosi di asma Anamnesi ed insieme dei sintomi Esame obiettivo Prove di funzionalità respiratoria Spirometria Test di reversibilità Test di provocazione bronchiale aspecifico Indagini per identificare i fattori di rischio Altre indagini Allergometriche > allergologiche o allergiche

Anamnesi Esame obiettivo Le è mai capitato di avere mancanza di fiato dopo uno sforzo intenso? Le è mai capitato di svegliarsi per la presenza di respiro sibilante? Le è mai capitato di svegliarsi per un attacco di tosse? Le è mai capitato di avere un episodio di mancanza di respiro durante il giorno a riposo? Esame obiettivo Negativo Sibili telespiratori Broncospasmo serrato

Prove di Funzionalità Respiratorie ( SPIROMETRIA ) Il sospetto diagnostico di asma impone la valutazione di VEMS,CVF,VEMS/CVF prima e dopo inalazione di broncodilatatore a breve durata d’azione (Bye e coll. 1992; Li e O’ Connel,1996) L’ostruzione è indicata da riduzione rispetto al valore di riferimento di : VEMS VEMS/CVF La REVERSIBILITA’ è significativa se VEMS>12% e a 200ml dopo b2 agonista a breve durata d’ azione ( ATS,1991 )

Diagnosi di asma: Prove di funzionalità respiratoria Test di reversibilità (incremento > 12% rispetto al teorico e variazione > 200 ml**). Da considerare anche in soggetti con VEMS % pred nei limiti della norma, in particolare in età giovanile Test con metacolina o test da sforzo *Rint: Airway resistance misurate con la interrupter technique **Criteri ERS 1993

CURVA FLUSSO - VOLUME Una curva flusso-volume normale presenta un rapido picco di flusso espiratorio con un graduale declino a zero. FEV1e FVC >80% del predetto FEV1/FVC > 70% del predetto

Curva flusso-volume di tipo ostruttivo Morfologia tipica della curva con concavità verso l’alto FEV1/FVC < 70% del predetto FEV1 ( VEMS ): Lieve > 80% Moderata > 50% < 80% Severa > 30 < 50% Molto severa < 30%

Curve Spirometriche (VEMS) Tipiche Volume VEMS Soggetto Normale Soggetto asmatico (dopo broncodilatatore) Soggetto asmatico (prima del broncodilatatore) 1 2 3 4 5 Tempo (sec) Nota: Ciascuna curva di VEMS rappresenta il valore più alto tra tre misurazioni consecutive

Prove di Funzionalità Respiratorie ( SPIROMETRIA ) UN QUADRO OSTRUTTIVO REVERSIBILE E/O UN SINGOLO PARAMETRO CLINICO O FUNZIONALE E’ INSUFFICIENTE PER PORRE DIAGNOSI E’ NECESSARIO CHE SIANO PRESENTI SINTOMI DI ASMA ALL’ANAMNESI E CHE VENGANO ESCLUSE ALTRE DIAGNOSI

Quando eseguirla? al momento della prima valutazione dopo un periodo di trattamento per documentare il raggiungimento della “normalità” di funzione respiratoria almeno ogni anno per valutare la stabilità della funzione respiratoria

DIAGNOSI DIFFERENZIALE NELL’ ASMA Neonati e Bambini Malattie vie aeree superiori Ostruzione vie aeree centrali Ostruzione delle piccole vie Adulti BPCO Scompenso cardiaco Ostruzione meccanica delle vie aeree Embolia polmonare Disfunzione laringea

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Classificazione di Gravità CLASSIFICAZIONE DI GRAVITA’ Caratteristiche cliniche in assenza di terapia Sintomi notturni Sintomi FEV1 o PEF Continui Attività fisica limitata STEP 4 Grave Persistente £ 60% predetto Variabilità > 30% Frequenti STEP 3 Moderato Persistente 60 - 80% predetto Variabilità > 30% Quotidiani Attacchi che limitano L’attività 1 volta Alla settimana STEP 2 Lieve Persistente > 2 volte al mese ³ 80% predetto Variabilità 20 - 30% > 1 volta/settimana ma < 1 volta / giorno < 1 volta/settimana Asintomatico e con normale PEF tra gli attacchi STEP 1 Intermittente ³ 80% predetto Variabilita < 20% £ 2 volte al mese La presenza di almeno uno dei criteri di gravità è sufficiente per classificare un paziente in un determinato livello di gravità

Valutazione della gravità dell’asma Asma intermittente ~25–40% dei pazienti Asma lieve o moderato persistente Asma grave persistente ~20% dei pazienti Malattia non controllata, anche se i pazienti sono trattati in maniera ottimale (asma difficile) ~5–10% dei pazienti

Asma difficile Malattia che causa attacchi gravi e pericolosi per la vita o frequenti ospedalizzazioni, o richiede l’uso cronico di corticosteroidi o che non può essere controllata anche dalle dosi massime dei farmaci inalatori I pazienti con ‘asma difficile’ possono avere una malattia lieve o moderata con riacutizzazioni gravi I pazienti con asma difficile o resistente alla terapia sono la minoranza, ma essi sono causa di elevati costi diretti ed indiretti correlati alla terapia dell’asma e consumano un’esagerata quantità di risorse sanitarie. Strek ME. Proc Am Thorac Soc 2006

Asma grave in Europa Occidentale Circa il 20% dei pazienti asmatici in Europa Occidentale hanno asma grave1 il 20% è non controllato1 il 50% ha asma allergico (prick test cutaneo positivo)2 Il 2% dei pazienti asmatici hanno asma allergico persistente grave controllato in maniera inadeguata 1. Rabe K, et al. Eur Respir J 2000; 2. ENFUMOSA. Eur Respir J 2003

Levelli dei controllo dell’asma Caratteristica Non controllato Controllato Parzialmente controllato (Qualsiasi presente in qualsiasi settimana) Sintomi diurni Nessuno (2 o meno / settimana) Più di due volte / settimana 3 o più aspetti dell’asma parzialmente controllato presenti in qualsiasi settimana Limitationi di attività Nessuno Qualsiasi Sintomi notturni / risvegli Nessuno Qualsiasi Bisogno di trattamento al bisogno / “reliever” Nessuno (2 o meno / settimana) Più di due volte / settimana Funzione polmonare (PEF o FEV1) Normale < 80% del teorico o del migliore personale (se conosciuto) in qualsiasi giorno Riacutizzazione Nessuna Una volta per settimana Uno o più/anno

“... l’asma è controllato!” Assenza di infiammazione Buona funzione polmonare Nessuna visita d’emergenza Bassi costi Io posso... Giocare a pallone Stare a casa di un mio amico che ha un cane o un gatto Dimenticare i miei farmaci Uscire per un drink Fare il mio lavoro Fare lo stupido con mia moglie