XI Congresso OrtoMed, 15-17 Dicembre 2016, Firenze Uso dell’approccio “EchoSound” per il monitoraggio a breve termine della riduzione di BMD in pazienti oncologici in trattamento con anti-aromatasi. Studio promosso da AMGEN e svolto in collaborazione con la asl i lecce: san cesraio e l’oncologico del Vito Fazzi Pisani P. 1, Muratore M. 2, Conversano F. 1, Forcignanò R. 3, Ciccarese M. 3, Surico G. 3, Quarta L. 2, Quarta E. 2, Greco A. 4, De Marco T. 4, Casciaro S. 1 1Consiglio Nazionale delle Ricerche, Istituto di Fisiologia Clinica, Lecce 2ASL Lecce, S.O. “A. Galateo”, U.O. di Reumatologia, San Cesario di Lecce (LE) 3ASL Lecce, SO V. Fazzi, UO di Oncologia, Lecce 4 Echolight S.p.a, Lecce. pisanip@ifc.cnr.it

INTRODUZIONE (1/4) - Impatto socio-economico dell’osteoporosi - L’OSTEOPOROSI COLPISCE: 3 MILIONI DI DONNE ED 1 MILIONE DI UOMINI É una malattia sistemica che provoca sia riduzione della densità che un peggioramento della qualità del reticolo osseo, con conseguente aumento del rischio di frattura. 90.000 fratture di femore all’anno negli over 50 In Europa si registrano 3 milioni di fratture osteoporotiche ogni anno, a cui sono associati costi per 40 Miliardi di Euro (e si prevede che queste cifre raddoppino entro il 2050 a causa dell’invecchiamento della popolazione). Il 20% degli over 65 è colpito da fratture vertebrali 16/12/2016 Approccio “EchoSound” per il monitoraggio a breve termine della riduzione di BMD 3

Osteoporosi secondaria INTRODUZIONE (2/4) -Effetto della terapia ormonale ablativa sul tessuto osseo - L’Osteoporosi può colpire ad ogni età se indotta da fattori esterni, tra cui: Uso prolungato di cortisone; Menopausa precoce; Uso di farmaci antiormonali. Osteoporosi secondaria Trattamento del CA mammario con terapia ormonale ablativa a base di inibitori dell’aromatasi (AIs) altera la salute dell’osso (Gnant et al, The Lancet 2015).  patologie strettamente associate all’osteoporosi, quali ad esempio il diabete di tipo 1 (insulino-dipendente), osteogenesis imperfecta in adulti, ipertiroidismo di lunga data non trattato, ipogonadismo o menopausa precoce (prima dei 45 anni), malnutrizione cronica, malassorbimento e malattie croniche del fegato. Nelle donne affette da Carcinoma (CA) mammario estrogeno-positivo, il trattamento antiormonale con terapie a base di Inibitori dell’Aromatasi (Aromatase Inhibitors, AIs), si è dimostrato essere efficace nel bloccare la biosintesi di estrogeni. Gli inibitori delle aromatasi  bloccano l'azione dell'enzima aromatasi indispensabile per la sintesi degli estrogeni a partire dagli ormoni sessuali maschili (androgeni) 16/12/2016 Approccio “EchoSound” per il monitoraggio a breve termine della riduzione di BMD 4

INTRODUZIONE (4/4) -Effetto della terapia ormonale ablativa sul tessuto osseo- Il trattamento con anti-aromatasi (anastrazolo; exemestano; letrozolo; ecc.) in donne affette da Ca mammario PROVOCA Decremento della densità minerale ossea (BMD) Incremento del rischio di frattura (Gnant et al. The Lancet 2015) Molte linee guida per il trattamento del CA mammario indicano di monitorare i livelli BMD e usare terapie farmacologiche ove necessario (Gnant et al. The Lancet 2015; Haidji et al. Ann. Oncol.2011). TRanibitori delle aromatasi Gli inibitori delle aromatasi bloccano l'azione dell'enzima aromatasi indispensabile per la sintesi degli estrogeni a partire dagli ormoni sessuali maschili (androgeni), i quali vengono prodotti dalla corteccia surrenale anche nelle donne. Quando sono indicati gli inibitori delle aromatasi? Gli inibitori delle aromatasi sono indicati nelle donne che sono già in menopausa e che quindi non producono più estrogeni dalle ovaie, ma solo nei tessuti periferici, soprattutto quello adiposo. Talvolta vengono prescritti anche a quelle più giovani, dopo alcuni anni di trattamento con il tamoxifene. Si usano in genere dopo l'intervento per impedire recidive, ma in alcuni casi sono utilizzati anche prima dell'operazione, per ridurre il volume della massa da asportare, oppure nelle fasi più avanzate della malattia. A questa classe di farmaci appartengono diverse sostanze tra cui: anastrazolo; exemestano; letrozolo. USO DI FARMACI AD AZIONE ANTIORMONALE L'aromatasi è un moderno bersaglio della terapia antitumorale diretta contro il carcinoma mammario. Viene espressa dalla maggior parte dei tumori dell'apparato riproduttivo e mammario e sono stati studiati, e sviluppati, svariati suoi inibitori di natura competitiva. Sono qui riportati i più conosciuti ed il loro nome commerciale: Letrozolo (Femara): il letrozolo si usa per il trattamento non solo del carcinoma della mammella ma anche dell'ovaio (quest'ultimo in caso di ripresa della malattia) nelle donne in post-menopausa. Fadrozolo (Afema) Vorozolo (Rivizor) Formestano (Lentaron) Exemestane (Aromasin) Anastrazolo (Arimidex) I farmaci a base di AIs riducono fortemente i livelli di estrogeni in circolo, causando la riduzione di densità minerale ossea (BMD). Recenti studi hanno indagato gli effetti di tali farmaci sui livelli di BMD, dimostrando che tale trattamento altera profondamente la qualità dell’osso, rendendolo più fragile. In tal senso, i pazienti in terapia presentano un aumentato rischio di frattura e manifestano una diminuzione della BMD sensibilmente più rapida rispetto a quanto fisiologicamente atteso[1], indipendentemente dal tipo di farmaco utilizzato (anastrozolo, letrozolo, exemestane) RE DALLA DURATA DEL TATTAMENTO. Pertanto questa particolare categoria di pazienti risulta ad alto rischio di frattura…ad oggi MOLTE linee guida indicano Solo una ridotta percentuale di pazienti segue un corretto percorso diagnostico-terapeutico Elevato tasso di sotto-diagnosi e sotto-trattamento dell’osteoporosi (fino al 90%!) Attualmente monitoraggio tramite DXA ogni 2 anni (Santen RJ, JCEM, 2011) Elevato tasso di sotto-diagnosi e sotto-trattamento dell’osteoporosi 16/12/2016 Approccio “EchoSound” per il monitoraggio a breve termine della riduzione di BMD 5

Innovativo approccio ecografico Siti di riferimento assiali: AIM In questo studio è stato monitorato l’effetto a breve termine delle terapie a base di AIs sullo stato di salute osseo di pazienti affette da CA mammario utilizzando l’innovativo approccio “EchoSound”. Innovativo approccio ecografico Studio promosso da AMGEN e svolto in collaborazione con la asl i lecce: san cesraio e l’oncologico del Vito Fazzi In questo studio è stato monitorato l’effetto a breve termine delle terapie a base di AIs sullo stato di salute osseo di pazienti affette da CA mammario utilizzando l’innovativo approccio “EchoSound”. Siti di riferimento assiali: Vertebre Lombari Collo del Femore. 16/12/2016 Approccio “EchoSound” per il monitoraggio a breve termine della riduzione di BMD 6

Sono state arruolate 138 pazienti di sesso femminile FOLLOW-UP DELL’EFFETTO DI TERAPIE ANTIAROMATASICHE (1/4) -Arruolamento dei pazienti - Sono state arruolate 138 pazienti di sesso femminile in base ai seguenti criteri: Presenza di CA mammario; Prescrizione per terapia a base di Ais; Assenza di gravi difficoltà deambulatorie; Prescrizione medica per una DXA vertebrale e femorale; Consenso informato. Studio promosso da AMGEN e svolto in collaborazione con la asl i lecce: san cesraio e l’oncologico del Vito Fazzi È stato condotto uno studio clinico su 138 pazienti donne che rispondevano ai seguenti criteri di arruolamento: presenza di CA mammario, prescrizione per terapia a base di AIs, assenza di gravi difficoltà di deambulazione, prescrizione per densitometria lombare e femorale, sottoscrizione di apposito consenso informato. 16/12/2016 Approccio “EchoSound” per il monitoraggio a breve termine della riduzione di BMD 7

FOLLOW-UP DELL’EFFETTO DI TERAPIE ANTIAROMATASICHE (2/4) -Acquisizione ed analisi dei dati - Ciascun paziente è stato sottoposto a due diverse indagini: 1. Scansione DXA: 2. Acquisizione di immagini ecografiche e segnali RF: Innovativo approccio ultrasonico sviluppato all’interno del Progetto “ECHOLIGHT” - TITOLO: Ricerca e sviluppo di innovativi dispositivi ultrasonici per la diagnosi precoce dell’osteoporosi. (Cofinanziato dal Bando Azione 1.2.4 Partenariati Regionali per l’Innovazione, Regione Puglia) Controllo qualità referti DXA (Messina et. Al., Eur Rad., 2015) Analisi dati acquisiti 16/12/2016 Approccio “EchoSound” per il monitoraggio a breve termine della riduzione di BMD 8

FOLLOW-UP DELL’EFFETTO DI TERAPIE ANTIAROMATASICHE (3/4) -Acquisizione ed analisi dei dati - FFT ROI Matrice segnali RF della ROI Confronto Spettri vs Modelli & Analisi Statistiche A livello lombare entrambe le tecniche hanno evidenziato una significativa perdita media di BMD in un anno (T1 rispetto a T0), pari al 1.95%±1.63% (p<0.001) nel caso del DXA ed al 2.21%±0.84% (p<0.001) nel caso dell’approccio EchoSound. La differenza nelle variazioni di BMD misurate al T1 con le due tecniche è risultata non significativa (p=0.12), come atteso sulla base di recenti studi[3]. Una perdita aggiuntiva di BMD è stata rilevata nei successivi 6 mesi realizzando un follow-up a breve termine con la tecnologia EchoSound, riscontrando una perdita totale di BMD lombare del 3.84%±1.03% (p<0.001) durante il periodo complessivo di 18 mesi (T2 rispetto a T0). Un trend analogo è stato riscontrato sul femore. In particolare, in un anno è stata rilevata una perdita di BMD dell’1.23% ±1.25% (p<0.001) e del 1.42%±0.90% (p<0.001) con DXA ed EchoS, rispettivamente. Anche in questo caso, la differenza tra le variazioni medie di BMD misurate con le due tecniche è risultata non significativa (p=0.20)[2]. Inoltre, la scansione ecografica ha rilevato un’ulteriore perdita ossea nei successivi 6 mesi di terapia, con una conseguente perdita totale di BMD del 2.24%±0.94% (p<0.001) nel periodo di 18 mesi. Modelli Spettrali di riferimento selezionati dal database PARAMETRI DIAGNOSTICI: BMD, T-score, Z-score 16/12/2016 Approccio “EchoSound” per il monitoraggio a breve termine della riduzione di BMD 9

FOLLOW-UP DELL’EFFETTO DI TERAPIE ANTIAROMATASICHE (4/4) -Acquisizione ed analisi dei dati - Le pazienti sono state sottoposte al primo esame DXA, lombare e femorale, prima dell’inizio della somministrazione di AIs (tempo T0). Il follow-up per valutare l’effetto sui livelli di BMD è stato condotto dopo 12 (tempo T1) e 18 mesi (tempo T2) dall’inizio del trattamento. Al tempo T1 sono state realizzate densitometrie utilizzando sia il DXA che l’innovativo approccio ecografico EchoSound (EchoS). Al tempo T2, invece, sono state effettuate solo scansioni ecografiche poiché, come è noto, l’uso del DXA non è indicato per l’esecuzione di follow-up a breve termine. IN PARTICOLARE: Le pazienti sono state sottoposte al primo esame DXA (Dual X-ray Absorptiometry), lombare e femorale, prima dell’inizio della somministrazione di AIs (tempo T0). Il follow-up per valutare l’effetto sui livelli di BMD è stato condotto dopo 12 (tempo T1) e 18 mesi (tempo T2) dall’inizio del trattamento. Al tempo T1 sono state realizzate densitometrie utilizzando sia il DXA che l’innovativo approccio ecografico EchoSound [2]; al tempo T2, invece, sono state effettuate solo scansioni ecografiche poiché, come è noto, l’uso del DXA non è indicato per l’esecuzione di follow-up a breve termine. Uno scanner Hologic Discovery W è stato utilizzato per le scansioni DXA, e il dispositivo EchoS (Echolight S.r.l., Lecce) per le acquisizioni ecografiche. Sono state considerate solo pazienti i cui referti DXA non erano affetti da errori operatore-dipendenti. Sono state considerate solo pazienti i cui referti DXA non erano affetti da errori operatore-dipendenti (Messina et al., Eur. Rad., 2015) 16/12/2016 Approccio “EchoSound” per il monitoraggio a breve termine della riduzione di BMD 10

RISULTATI (1/2) -Monitoraggio delle variazioni di BMD LOMBARE - BMD LOMBARE mediante DXA ed approccio EchoSound T0 -2.08% (p<0.001) T1 -2.22% (p<0.001) T2 -4.09% (p<0.001) A livello lombare entrambe le tecniche hanno evidenziato una significativa perdita media di BMD in un anno (T1 rispetto a T0), pari al 1.95%±1.63% (p<0.001) nel caso del DXA ed al 2.21%±0.84% (p<0.001) nel caso dell’approccio EchoSound. La differenza nelle variazioni di BMD misurate al T1 con le due tecniche è risultata non significativa (p=0.12), come atteso sulla base di recenti studi[3]. Una perdita aggiuntiva di BMD è stata rilevata nei successivi 6 mesi ( 1.87%)realizzando un follow-up a breve termine con la tecnologia EchoSound, riscontrando una perdita totale di BMD lombare del 3.84%±1.03% (p<0.001) durante il periodo complessivo di 18 mesi (T2 rispetto a T0) Perdita media di BMD in 12 mesi (T1 rispetto a T0): 2.08 ± 0.87% (p<0.001) tramite DXA; 2.22 ± 0.53% (p<0.001) tramite approccio EchoSound. Perdita media di BMD in 18 mesi(T2 rispetto a T0): 4.09 ± 0.65% (p<0.001) tramite approccio EchoSound. P=0.11 16/12/2016 Approccio “EchoSound” per il monitoraggio a breve termine della riduzione di BMD 11

RISULTATI (2/2) -Monitoraggio delle variazioni di BMD FEMORALE- BMD FEMORALE mediante DXA ed approccio EchoSound T0 -1.88% (p<0.001) T1 T2 -1.96% (p<0.001) -2.97% (p<0.001) Un trend analogo è stato riscontrato sul femore. In particolare, in un anno è stata rilevata una perdita di BMD dell’1.23% ±1.25% (p<0.001) e del 1.42%±0.90% (p<0.001) con DXA ed EchoS, rispettivamente. Anche in questo caso, la differenza tra le variazioni medie di BMD misurate con le due tecniche è risultata non significativa (p=0.20)[2]. Inoltre, la scansione ecografica ha rilevato un’ulteriore perdita ossea nei successivi 6 mesi di terapia (1.01%), con una conseguente perdita totale di BMD del 2.24%±0.94% (p<0.001) nel periodo di 18 mesi. Perdita media di BMD in 12 mesi (T1 rispetto a T0): 1.88 ± 0.80% (p<0.001) tramite DXA; 1.96 ± 0.59% (p<0.001) tramite approccio EchoSound. Perdita media di BMD in 18 mesi (T2 rispetto a T0): 2.97 ± 0.62% (p<0.001) tramite approccio EchoSound. P=0.27 16/12/2016 Approccio “EchoSound” per il monitoraggio a breve termine della riduzione di BMD 12

CONCLUSIONI & PROSPETTIVE FUTURE (1/2) I risultati ottenuti sono in accordo con diversi studi, basati su follow-up a 2 anni tramite DXA, che riportano perdite di BMD tra 3.0 e 6.8% nelle vertebre e tra 2.0 e 4.0% nel femore in risposta ad AIs (Santen RJ et al., JCEM 2011). Considerando che la maggior parte delle pazienti avevano BMD normale, l’effetto della terapia è stato rilevato in maniera accurata con l’approccio EchoSound che, basandosi su tecnologia ecografica è in grado di fornire informazioni sia sulla BMD che sulla qualità della microarchitettura ossea. Questo studio ha dimostrato preliminarmente che l’approccio EchoSound permette di realizzare programmi di follow-up a breve termine; pertanto, potrebbe essere applicato per scopi di monitoraggio terapeutico in diverse condizioni patologiche e non. I risultati ottenuti sono in accordo con diversi studi, basati su follow-up a 2 anni tramite DXA, che riportano perdite di BMD tra 3.0 e 6.8% nelle vertebre e tra 2.0 e 4.0% nel femore in risposta ad AIs[1]. Considerando che la maggior parte delle pazienti avevano BMD normale, l’effetto della terapia è stato rilevato in maniera più sensibile e accurata con l’approccio EchoSound che, essendo basato su tecniche US, fornisce informazioni sia sulla BMD che sulla qualità della microarchitettura ossea. In conclusione, questo studio ha dimostrato preliminarmente che l’approccio EchoSound permette di rilevare in maniera attendibile variazioni di BMD, a livello lombare e femorale, in programmi di follow-up a breve e lungo termine e, pertanto, potrebbe essere applicato per scopi di monitoraggio terapeutico in diverse condizioni patologiche. RISULTATI PRELIMINARI IL PROSSIMO OBIETTIVO è: …STUDIO CON PROLIA SPONSORIZZATO DA AMGEN IN CORSO… A BREVE I RISULTATI. PROSPETTIVE FUTURE: STUDIO CON ROSOMOZUMAB. 16/12/2016 Approccio “EchoSound” per il monitoraggio a breve termine della riduzione di BMD 13

CONCLUSIONI & PROSPETTIVE FUTURE (2/2) Per un efficace management clinico, è dunque, indispensabile anticipare la diagnosi dell’osteoporosi tramite tecniche di screening accurate e non-ionizzanti. E’ attualmente in corso uno studio in collaborazione con Amgen S.r.l. per monitorare l’effetto del Denosumab sui livelli di BMD, lombare e femorale, in donne affette da Ca mammario in trattamento con terapie a base di AI. Il prossimo obiettivo è quello di utilizzare l’approccio EchoSound per il monitoraggio dell’effetto/efficacia a breve termine di altri farmaci come il Romosozumab. I risultati ottenuti sono in accordo con diversi studi, basati su follow-up a 2 anni tramite DXA, che riportano perdite di BMD tra 3.0 e 6.8% nelle vertebre e tra 2.0 e 4.0% nel femore in risposta ad AIs[1]. Considerando che la maggior parte delle pazienti avevano BMD normale, l’effetto della terapia è stato rilevato in maniera più sensibile e accurata con l’approccio EchoSound che, essendo basato su tecniche US, fornisce informazioni sia sulla BMD che sulla qualità della microarchitettura ossea. In conclusione, questo studio ha dimostrato preliminarmente che l’approccio EchoSound permette di rilevare in maniera attendibile variazioni di BMD, a livello lombare e femorale, in programmi di follow-up a breve e lungo termine e, pertanto, potrebbe essere applicato per scopi di monitoraggio terapeutico in diverse condizioni patologiche. RISULTATI PRELIMINARI IL PROSSIMO OBIETTIVO è: …STUDIO CON PROLIA SPONSORIZZATO DA AMGEN IN CORSO… A BREVE I RISULTATI. PROSPETTIVE FUTURE: STUDIO CON ROSOMOZUMAB. 16/12/2016 Approccio “EchoSound” per il monitoraggio a breve termine della riduzione di BMD 14

RINGRAZIAMENTI SERGIO CASCIARO MAURIZIO MURATORE FRANCESCO CONVERSANO ROSACHIARA FORCIGNANO’ MARIANGELA CICCARESE GIANMARCO SURICO LAURA QUARTA EUGENIO QUARTA ANTONIO GRECO TOMMASO DE MARCO I risultati ottenuti sono in accordo con diversi studi, basati su follow-up a 2 anni tramite DXA, che riportano perdite di BMD tra 3.0 e 6.8% nelle vertebre e tra 2.0 e 4.0% nel femore in risposta ad AIs[1]. Considerando che la maggior parte delle pazienti avevano BMD normale, l’effetto della terapia è stato rilevato in maniera più sensibile e accurata con l’approccio EchoSound che, essendo basato su tecniche US, fornisce informazioni sia sulla BMD che sulla qualità della microarchitettura ossea. In conclusione, questo studio ha dimostrato preliminarmente che l’approccio EchoSound permette di rilevare in maniera attendibile variazioni di BMD, a livello lombare e femorale, in programmi di follow-up a breve e lungo termine e, pertanto, potrebbe essere applicato per scopi di monitoraggio terapeutico in diverse condizioni patologiche. RISULTATI PRELIMINARI IL PROSSIMO OBIETTIVO è: …STUDIO CON PROLIA SPONSORIZZATO DA AMGEN IN CORSO… A BREVE I RISULTATI. PROSPETTIVE FUTURE: STUDIO CON ROSOMOZUMAB. 16/12/2016 Approccio “EchoSound” per il monitoraggio a breve termine della riduzione di BMD 15

GRAZIE PER L’ATTENZIONE! I risultati ottenuti sono in accordo con diversi studi, basati su follow-up a 2 anni tramite DXA, che riportano perdite di BMD tra 3.0 e 6.8% nelle vertebre e tra 2.0 e 4.0% nel femore in risposta ad AIs[1]. Considerando che la maggior parte delle pazienti avevano BMD normale, l’effetto della terapia è stato rilevato in maniera più sensibile e accurata con l’approccio EchoSound che, essendo basato su tecniche US, fornisce informazioni sia sulla BMD che sulla qualità della microarchitettura ossea. In conclusione, questo studio ha dimostrato preliminarmente che l’approccio EchoSound permette di rilevare in maniera attendibile variazioni di BMD, a livello lombare e femorale, in programmi di follow-up a breve e lungo termine e, pertanto, potrebbe essere applicato per scopi di monitoraggio terapeutico in diverse condizioni patologiche. RISULTATI PRELIMINARI IL PROSSIMO OBIETTIVO è: …STUDIO CON PROLIA SPONSORIZZATO DA AMGEN IN CORSO… A BREVE I RISULTATI. PROSPETTIVE FUTURE: STUDIO CON ROSOMOZUMAB. 16/12/2016 Approccio “EchoSound” per il monitoraggio a breve termine della riduzione di BMD 16