La gestione del paziente con componente monoclonale Giuseppe Galli

Quando richiedere l’elettroforesi delle proteine sieriche Sospetto di una malattia immunoproliferativa od in presenza di una malattia linfoproliferativa Sospetto di sindrome da immunodeficienza Malattie del fegato Malattie del connettivo Sarcoidosi Malattia cronica Diagnostica per immagini con MDC Stuart W BMJ 2006: 333, 185

Il tracciato normale Hb-aptoglobina catene pesanti transferrina catene leggere antitripsina fibrinogeno IgA ALB 1 2  

I tracciati patologici sindrome nefrosica flogosi, neoplasie, emolisi Ipercolesterolemia, sideropenia cirrosi epatica

I tracciati patologici componente monoclonale

normale cirrosi mieloma BJ ALB 1 2  

Mieloma micromolecolare Ipercolesterolemia, sideropenia Mieloma micromolecolare

E’ utile l’elettroforesi come esame di routine ? Il trattamento precoce del mieloma multiplo early stage non migliora la sopravvivenza la terapia è indicata se vi è progressione di malattia The Lancet 2003; 4; 301

Cosa si intende per componente monoclonale? La presenza nel siero di una immunoglobulina omogenea che viene prodotta da un singolo clone plasmacellulare, in modo autonomo od in risposta ad un antigene non noto OMOGENEITA’ MONOCLONALITA’ PICCO STRETTO

Componente monoclonale: classificazione immunochimica IgG IgG mezza molecola IgG con delezione parziale di catena Catena pesante gamma IgA monomerica o Polimerica IgA mezza molecola Catena pesante alfa IgM IgM a basso peso molecolare Catena pesante mu IgD Catena pesante delta IgE Proteina di Bence Jones polimerica o monomerica Frammenti di catene leggere

Malattie con gammopatia monoclonale MGUS Mieloma multiplo Malattia di Waldenstrom Amiloidosi POEMS(°) Crioglobulinemia Malattia da anticorpi freddi Malattia di Castleman Malattie ematologiche con occasionale CM LLC Linfoma splenico Linfoma diffuso a grandi cellule Linfoma mantellare Malattie non ematologiche CM di accompagnamento Infezioni (Osteomielite, pielonefrite, TBC, HIV) Neoplasie (Intestino, mammella ecc.) POEMS Polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal gammopathy, skin changes

Proprietà della CM: sintomi Iperviscosità Acrocianosi, Raynaud Ulcere cutanee Formazione di aggregati Precipitazione a freddo Amiloidosi Nefropatia Tubulopatia Formazione di amiloide Polimerizzazione e deposizione Interferenza con carriers Attività anticorpale contro: Malattia cronica da crioagglutinine Dislipidemia Emorragie Malattie da immunocomplessi Polineuropatia Vasculite Ipotiroidismo Xantodermia Polineuropatia sensitiva periferica Antigeni eritrocitari Lipoproteine Fattori della coagulazione Immunoglobuline MAG Albumina, Transferrina T3, T4 Riboflavina Vimentina

Indagini di 1° livello E’ monoclonale? Immunofissazione Le altre Ig sono normali? Dosaggio Immunoglobuline Dosaggio catene leggere nel siero e calcolo del rapporto K/Lambda Vi sono catene leggere libere in eccesso? Vi sono catene leggere nelle urine? Dosaggio catene leggere nelle urine

Indagini di 1° livello Immunofissazione Definisce il tipo di Ig e di catena leggera Immunoglobuline IgG 800-1600 mg/dl IgA 90-400 mg/dl IgM 40-250 mg/dl Catene Leggere: Rapporto K/Lambda VN: 0,26-1,65

Indagini di 2° livello Emocromo con formula VES PCR Creatininemia Uricemia Calcemia Fosfatasi alcalina Crioglobuline Test di Coombs Beta 2 microglobulina

IL6 PCR

Indagini di 3° livello Aspirato midollare FISH su sangue midollare Biopsia midollare

Indagini di 4° livello Rx scheletro total body RM della colonna vertebrale Rx torace Eco Addome

La diagnosi Il nostro paziente ha una componente monoclonale che abbiamo tipizzato con gli esami di primo livello, il passo successivo è di capire qual è la patogenesi della componente monoclonale

Occhio al picco L’entità della componente monoclonale è proporzionale al compartimento plasmacellulare proliferante e nel caso del mieloma multiplo, entro certi limiti, allo stadio di malattia

CM inferiore a 1,5 g/dl MGUS praticamente certa I pazienti con componente monoclonale inferiore a 1,5 g/dl, specie se anziani, non necessitano di ulteriori accertamenti se il rapporto Kappa/Lambda, la creatininemia, la calcemia e l’emocromo sono normali, ma solo di un controllo nel tempo MGUS praticamente certa Bladé J N Eng J Med 2006; 355, 26, 2765

CM superiore a 1,5 g/dl Valutare il midollo Valutare la clinica La CM è almeno 3 g/dl se IgG o 2g/dl se IgA? Le altre Ig sono normali? L’emocromo è normale? È presente anemia? Vi è insufficienza renale? La calcemia è elevata? Vi sono osteolisi?

L’aspirato – Biopsia midollare Meno del 5% di plasmacellule = NORMALE Meno del 10% di plasmacellule = MGUS Almeno il 10% di plasmacellule = MIELOMA

Diagnosi differenziale MGUS Smoldering Mieloma Midollo Plasmacellule < 10%  10% Clinica Asintomatico Non danno d’organo CM < 3g/dl CM  3 Sintomatico Danno d’organo Terapia Controlli annuali Controlli trimestrali SI

MGUS – Evoluzione in MM

Fattori predittivi di evoluzione % plasmacellule midollari Elevata componente monoclonale Rapporto Catene Kappa/Lambda alterato MGUS IgA e MGUS BJ

Rischio di evoluzione BASSO ALTO Picco monoclonale <1,5 g/dl Tipo di Ig IgG IgA % plasmacellule midollari  5 6-9 Rapporto / >0,27 <1,64 <0,26 >1,65 Ig normali normali ridotte

Mieloma Multiplo E’ un’ alterazione neoplastica delle plasmacellule responsabile di circa il 10% dei tumori ematologici, i cui sintomi sono legati alla proliferazione di plasmacellule nel midollo ed ai danni causati dalla componente monoclonale quando secreta

Mieloma Multiplo Eziologia: radiazioni; mutazioni; aggregazione famigliare; ruolo dell’ IL6 Incidenza: aumenta con l’età Maschi> Femmine ; Neri > Bianchi

PLASMACELLULA Depressione sintesi delle Ig normali INFEZIONI Osteolisi FRATTURE IPERCALCEMIA Insufficienza midollare ANEMIA EMORRAGIE Componente monoclonale NEFROPATIA IPERVISCOSITA’ AMILOIDOSI ATTIVITA’ ANTICORPALE

Manifestazioni cliniche COMUNI Dolori ossei e fratture patologiche Anemia ed insufficienza midollare Infezione da immunoparesi e neutropenia Deficit della funzione renale MENO COMUNI Ipercalcemia acuta Iperviscosità sintomatica Neuropatia Coagulopatia Amiloidosi

Manifestazioni cliniche Dolore osseo: 70%, precipitato dal movimento Fratture patologiche Suscettibilità alle infezioni (pneumococco, polmoniti da anaerobi,pielonefriti) Ipogammaglobulinemia Ridotta risposta agli antibiotici Disfunzione dei neutrofili

Manifestazioni cliniche Insufficienza renale: 25% Multifattoriale Ipercalcemia, iperuricemia, pielonefriti Danno tubulare da catene leggere (cast nefropaty) Type 2 proximal RTA, proteinuria non selettiva Anemia: 80% Normocromica/Normocitica Mieloftisi; Inibizione della proliferazione midollare normale Leucopenia/trombocitopenia solo in casi avanzati

Staging Emoglobina Calcemia, Componente Monoclonale Osteolisi STADIO I: Hb >10; Ca < 12; Non osteolisi; CM bassa < 3g/dl (2g/dl se IgA) STADIO III: HB < 8.5; Ca >12; Osteolisi; CM elevata STADIO II : Intermedio (nè I né III) Sottostadio A o B se Creatininemia < o > di 2 mg/dl.

International staging Stadio Criteri Sopravvivenza mediana (Mesi) I 2 microglobulina < 3,5 mg/l Albumina  3,5 g/dl 62 II Né stadio I ne stadio III 45 III 2 microglobulina  5,5 mg/l 29 J Clin Oncol 2005; 23,15:3415

Il Mieloma Smoldering E’ un disordine proliferativo neoplastico asintomatico delle plasmacellule che è tuttavia associato ad un elevato rischio di progressione verso un mieloma sintomatico o verso l’amiloidosi

Diagnosi differenziale MGUS Smoldering Mieloma Midollo Plasmacellule < 10%  10% Clinica Asintomatico Non danno d’organo CM < 3g/dl CM  3 Sintomatico Danno d’organo Terapia Controlli annuali Controlli trimestrali SI

SmM: rischio di progressione a Mieloma o amiloidosi Kyle A N Eng J Med 2007: 356; 25, 2582

Fattori di progressione CM  4 g/dl CM IgA Presenza di catene leggere urinarie Immunoglobuline normali ridotte Plasmacellule midollari > 20% Interessamento degli spazi adiposi midollari

Gammopatie monoclonali IgM Macroglobulinemia di Waldenstrom MGUS IgM Disordini IgM correlati (Componente monoclonale IgM associata a neuropatia, crioglobulinemia, anemia emolitica da crioagglutinine, amiloidosi, nefropatia)

M. di Waldenstrom Malattia linfoproliferativa cronica a basso grado di malignità caratterizzata da una componente monoclonale IgM prodotta da una popolazione linfoplasmocitica neoplastica. Corrisponde al linfoma linfoplasmocitoide con componente monoclonale IgM della classificazione dei linfomi (Kiel, REAL)

M. di Waldenstrom: diagnosi Criteri di Atene 2002 Componente monoclonale IgM di qualsiasi entità associata a Infiltrato linfoplasmocitico midollare documentato con studio immunofenotipico mediante citometria a flusso sull’agoaspirato o immunoistochimica sulla biopsia osteomidollare

Malattie con CM IgM LLC Linfoma splenico della zona marginale Linfoma diffuso a grandi cellule Linfoma mantellare Mieloma MGUS IgM

Cellula linfoplasmocitoide SIgM + CD5 – CD10 – CD 19 + CD 20 + CD 22 + CD 23 – Cellula B memoria post centro germinativo

Waldenstrom: sottotipi Assenza di sintomi e danno d’organo M. Di Waldenstrom asintomatica Sintomi e danno d’organo M. Di Waldenstrom sintomatica

Infiltrazione della milza SPLENOMEGALIA Cellula linfoplasmocitoide Infiltrazione della milza SPLENOMEGALIA Infiltrazione dei linfonodi ADENOPATIA Insufficienza midollare ANEMIA PIASTRINOPENIA COAGULOPATIA Componente monoclonale NEFROPATIA IPERVISCOSITA’ AMILOIDOSI ATTIVITA’ ANTICORPALE

Malattia delle catene pesanti Si tratta di pazienti affetti da linfoma in cui viene prodotta una CM costituita dalla catena pesante di una delle immunoglobuline. I sintomi del linfoma sono prevalenti rispetto a quelli attribuibili alla CM. Nella M. delle catene pesanti gamma si tratta in genere di un linfoma dell’anello di Waldayer, nella M.delle catene pesanti alfa (la più frequente) di un linfoma intestinale, mentre nella Malattia delle catene pesanti mu è presente un linfoma a piccoli linfociti tipo LLC e spesso una proteinuria di BJ.

Per approfondire: Stuart W et al. Paraprotein Management BMJ 2006; 333,185   Kyle RA et Al. Clinical Course and Prognosis of Smoldering (Asymptomatic) Multiple Myeloma NEJM 2007; 356, 25: 2582 Bladé J Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance NEJM 2006; 355, 26: 2765 Kumar A et al Management of multiple Myeloma: a systematic reiew and critical appraisal of published studies Lancet 2003; 4: 293