CHETOGENESI

Corpi chetonici I corpi chetonici si formano a partire da Acetil-CoA quando predomina la degradazione degli acidi grassi, cioè in condizione di carenza glucidica, dieta chetogenica, digiuno o esercizio prolungati, diabete insulino - dipendente. Sede formazione: mitocondri epatici Sede utilizzo: SNC, muscolo striato (scheletrico e cardiaco), rene Corpi chetonici: idrosolubili – no trasportatori in sangue e urine. Concentrazione ematica fisiologica <3 mg/100ml – diabetici non trattati 90 mg/ml. Escrezione urinaria fisiologica 125 mg/24 h – diab non trattati 5000 mg/24 h Acetoacetato: I corpo chetonico a formarsi dall’acetilCoA Acetone: der da perdita gruppo carbossilico acetoacetato (spontaneamente/acetoacetato decarbossilasi). C. chetonici abbondanti nei diabetici non trattati: acetone tossico se in grande quantità, volatile – odore alito caratteristico utile in diagnostica Dieta chetogenica: ricca di nutrienti il cui metabolismo può portare alla formazioni di corpi chetonici. Amminoacidi chetogenici: convertibili in AcetilCoA/acetoacetato  corpi chetonici. Sono: fenilalanina, tirosina, treonina, triptofano, isoleucina, leucina, lisina Ossidazione a CO2 e H2O

L’Acetil-CoA entra nel ciclo dell’acido citrico solo se la degradazione dei grassi e quella dei carboidrati sono bilanciate – se ho quindi gli stessi livelli di Acetil-CoA e ossalacetato. Infatti l’entrata dell’Acetil-CoA nel ciclo dipende dalla disponibilità di OAA per la formazione di citrato, e la sua concentrazione si abbassa se non c’è glucosio disponibile. L’ossalacetato si forma a partire dal piruvato (proveniente dalla glicolisi). L’enzima piruvato carbossilasi aggiunge un CO2 al piruvato. L’enzima ha come substrati ATP e bicarbonato, e necessita del coenzima biotina. Regolazione chetogenesi: livelli ossalacetato e rapporto NADH+H+/NAD+

Nello stato di digiuno o nello stato diabetico l’OAA viene consumato per formare glucosio. Non è quindi disponibile per la condensazione con l’Acetil-CoA (  ciclo dell’acido citrico) In queste condizioni l’Acetil-CoA viene deviato verso la formazione di acetoacetato e di ß-idrossibutirrato che, insieme all’acetone, sono detti corpi chetonici.

METABOLISMO dei CORPI CHETONICI

Fonti energetiche cervello I corpi chetonici sono un importante combustibile nel CERVELLO. Il cervello umano consuma circa 103g di glucosio al giorno. Produce ATP attraverso glicolisi e ciclo di Krebs. Acetoacetato e ß-idrossibutirrato escono dai mitocondri - il fegato non può utilizzarli: non c’è la tioforasi – e miocardio e tessuto scheletrico se ne servono per produrre ATP. Il cervello si adatta al loro utilizzo durante il digiuno e nello stato diabetico. Fonti energetiche cervello 3° giorno digiuno 40° giorno digiuno Glucosio 100 g 40 g Corpi chetonici 50 g

I corpi chetonici sono equivalenti energetici degli acidi grassi che riescono ad attraversare facilmente la barriera ematoencefalica quando aumenta la loro concentrazione plasmatica. Durante un digiuno protratto, il cervello richiede 40 g di glucosio al giorno rispetto ai 120 g richiesti nel primo giorno di digiuno. La trasformazione degli acidi grassi in corpi chetonici da parte del fegato ed il loro uso efficiente da parte del cervello diminuisce quindi le richieste di glucosio. Durante il digiuno protratto il 75% del fabbisogno di combustibile del cervello è soddisfatto dai corpi chetonici.

Metabolismo dei corpi chetonici in tessuti extraepatici: D-ß-idrossibutirrato  acetoacetato (D-ß-idrossibutirrato deidrogenasi) Acetoacetato  acetoacetil-CoA (tioforasi) Acetoacetil-CoA  AcetilCoA (tiolasi)

L’ultima fase del processo libera due molecole di Acetil-CoA che entrano nel Ciclo dell’acido citrico e vengono ossidate a CO2 e H2O, producendo energia.

METABOLISMO AMMINOACIDI NEL TESSUTO NERVOSO

Il pool degli amminoacidi liberi nel cervello – non correlata ai livelli degli aa liberi nel plasma o nel liquido cefalorachidiano – è dominato dai derivati dell’acido aspartico e glutammico. Liquido cefalorachidiano (liquor, liquido cerebrospinale o rachidospinale, CSF – cerebrospinal fluid): fluido corporeo che si trova nel SNC ed ha varie funzioni. L'organismo può convertire in zuccheri soltanto quegli alimenti che possono essere trasformati in acido piruvico: in pratica altri zuccheri, aminoacidi glicogenici e un piccolo numero di acidi carbossilici e alcoli contenuti in alimenti di origine vegetale. La conversione di zuccheri in altri zuccheri e' ovvia, e avviene solo in particolari circostanze fisiologiche (ciclo di Cori); quella degli acidi carbossilici poco rilevante: i composti di maggiore interesse per questo metabolismo sono gli aminoacidi glicogenici. Un tipico esempio di aminoacido glicogenico e' l'alanina che può essere convertita in acido piruvico da una specifica transaminasi, la glutammico piruvico transaminasi; la reazione catalizzata da questo enzima e':  CH3-CHN2-COOH + COOH-CH2-CH2-CO-COOH <==> CH3-CO-COOH + COOH-CH2-CH2-CHN2-COOH  Si vede che i reagenti di questa reazione completamente reversibile sono alanina e acido alfa chetoglutarico (un metabolita del ciclo di Krebs), i prodotti acido piruvico e acido glutammico.  I singoli amminoacidi possono variare la loro concentrazione nel cervello del 50% o più: ciò si collega allo stretto rapporto fra l’acido glutammico e l’intensità del metabolismo glucidico, in particolare del Ciclo di Krebs.

Contenuto in amminoacidi liberi La concentrazione degli amminoacidi varia fra cervello, fluido cerebrospinale e plasma. In verde gli amminoacidi con variazioni più evidenti. L’acido glutammico è l’aa più presente tanto nel cervello quanto nel plasma.

La maggior parte degli amminoacidi presenti nel cervello è fornita dal sangue, ma essendo le cellule nervose poco permeabili a queste molecole - cariche e idrosolubili - sono presenti dei meccanismi specifici di trasporto attivo. Il neurone presenta un caratteristico assone che si diparte dal corpo cellulare. Quest’ultimo è l’unica zona della cellula con alta concentrazione di ribosomi (sostanza di Nissl, o tigroide) Elevato tasso di sintesi proteica. Qui vengono prodotte le proteine specifiche per il trasporto.

Particolari proteine si riscontrano nella guaina mielinica: Una proteina basica, una inusuale proteina proteolipidica, solubile nei solventi organici, numerose glicoproteine lipidiche. Una delle proteine più interessanti in quanto determina la crescita e il percorso del nervo è il “fattore di crescita del nervo” (nerve growth factor - NGF), scoperto da Rita Levi Montalcini, Nobel per la Medicina nel 1986. «La scoperta del NGF all'inizio degli anni cinquanta è un esempio affascinante di come un osservatore acuto possa estrarre ipotesi valide da un apparente caos. In precedenza i neurobiologi non avevano idea di quali processi intervenissero nella corretta innervazione degli organi e tessuti dell'organismo».

Proteine della guaina mielinica SNC: PLP (proteolipid protein), MOG (myelin oligodendrocyte glycoprotein), Omgp (olygodendrocyte myelin glycoprotein) SNP: P0 (protein 0), PMP-22 (peripheral myelin protein – 22kDa) SNC e SNP: MAG (myelin associated glycoprotein), MBP (myelin basic protein)

Formazione dell’ammoniaca Le concentrazioni di ammoniaca nel cervello (0,1-0,3 μmol/g di peso fresco) sono strettamente correlate al suo stato funzionale. L’attività cerebrale, la stimolazione elettrica e agenti convulsivanti aumentano i livelli di ammoniaca nel cervello. Se questa non viene allontanata per mezzo della detossificazione epatica può passare la barriera ematoencefalica, con gravi conseguenze. Asparagina, glutammina, triptofano, lisina, arginina

Le proteine, gli acidi nucleici e le esosammine sono le fonti dell’ammoniaca cerebrale. La desaminazione ossidativa delle amine primarie, il catabolismo della glicina, la desaminazione delle purine, delle pirimidine e della glucosamina6P contribuiscono a mantenere i livelli normali di ammoniaca del cervello. L’enzima più importante di questi processi è l’adenilico deaminasi, che desamina l’adenosina monofosfato (AMP), il cui gruppo amminico si è formato per trasferimento del gruppo NH2 dagli amminoacidi. Le esosammine sono amminozuccheri ottenuti dalla sostituzione di un gruppo ossidrilico (-OH) con un gruppo amminico (-NH2) sul carbonio numero 2 della molecola di uno zucchero esoso.

Ciclo dell’urea e allontanamento dell’ammoniaca Il catabolismo degli aminoacidi genera ammoniaca e ioni ammonio, che sono tossici, in particolare per il SNC. Tossicità ammoniaca: causa un calo dei neurotrasmettitori eccitatori (Acetilcolina), un aumento di quelli inibitori (GABA, serotonina, falsi neurotrasmettitori), una ipersensibilizzazione dei recettori GABAergici. La maggior parte dell’ammoniaca è resa innocua a livello dei siti di formazione. In misura minore l’azoto entra in circolo - nella vena porta - come ammoniaca o come alanina, che sono utilizzati dal fegato per la produzione di urea. Per rispondere a questo aumento dell’NH3 tossico, a livello del SNC, viene utilizzato l’α-chetoglutarato che accetta un gruppo amminico e viene trasformato in glutammato. Quest’ultimo si lega all’ammoniaca costituendo glutammina (via normalmente utilizzata dal SNC per costituire questo neurotrasmettitore, ma che in questo caso è estremamente aumentata). Ciò non è scevro da inconvenienti: la diminuzione di α-KG porta ad un deficit energetico (è un intermedio del ciclo di Krebs) e conseguentemente un deficit di Acetilcolilna (neurotrasmettitore eccitatorio la cui creazione necessita ovviamente di energia). la diminuzione di glutammato, un neurotrasmettitore eccitatorio (che come abbiamo visto è utilizzato per legarsi all’amoniaca a dare glutamina) l’aumento di glutammina, che è un precursore del GABA (Acido γ-amminobutirrico, neurotrasmettitore inibitorio). Il cervello tenta di eliminare la glutammina in eccesso scambiandola con amminoacidi aromatici (tirosina e triptofano) che così aumentano a livello del SNC. La tiroxina subisce modificazioni anomale che la portano a costituire “falsi neurotrasmettitori”, non normalmente esistenti (octopamina, feniletanolamina) con effetti sedativi. Il triptofano costituisce il precursore della serotonina, un neurotrasmettitore inibitorio Risulta quindi chiaro come si abbia un calo dei neurotrasmettitori eccitatori (Acetilcolina) ed un aumento di quelli inibitori (GABA, serotonina, falsi neurotrasmettitori). In aggiunta a ciò l’NH3 induce anche una ipersensibilizzazione dei recettori GABAergici che aumentano ulteriormente il tono inibitorio.

Nel cervello, in particolare nelle cellule gliali, l’ammoniaca viene in gran parte trasformata in glutammina (neurotrasmettitore), che a sua volta è rilasciata nel circolo sanguigno, consentendo di mantenere concentrazioni basse di questo composto libero. L’allontanamento dell’ammoniaca è necessario perché altera la trasmissione sinaptica, sia eccitatoria che inibitoria.

Il ciclo dell’urea rappresenta la via principale di eliminazione di azoto dall’organismo. Nei neonati la mancanza di uno qualsiasi degli enzimi del ciclo causa iperammoniemia, che altera il funzionamento del cervello e provoca uno stato patologico noto come ENCEFALOPATIA. Questo problema si manifesta entro le prime 48h di vita ed è aggravato dall’assunzione di latte, alimento altamente proteico.

Nutrienti e funzione cerebrale La disponibilità di nutrienti ha effetti sulla funzionalità cerebrale e sul comportamento: Zinco: stimola la formazione di GABA ed una sua carenza ha profondi effetti sul comportamenti; Rame: una sua carenza influisce sul normale sviluppo del cervello; Selenio: mantiene la capacità antiossidante del cervello; Glucosio: precursore dei neurotrasmettitori; Amminoacidi: una carenza di triptofano, da cui deriva la serotonina provoca un’aumentata sensibilità a stimoli dolorosi, la tirosina è indispensabile per la sintesi delle catecolamine; Vitamine: la carenza di una qualsiasi delle vitamine idrosolubili comporta sempre dei sintomi a livello neurologico.

La fenilchetonuria: una malattia ereditaria del metabolismo degli aminoacidi La PKU è un difetto metabolico congenito dovuto alla carenza dell’enzima fenilalanina idrossilasi. L’idrossilazione della fenilalanina è una tappa necessaria per la sintesi della tirosina. Se questo difetto non viene curato (con alimentazione povera di fenilalanina e arricchita in tirosina), provoca l’escrezione eccessiva nelle urine di fenilpiruvato e di fenillattato, ma soprattutto un grave ritardo mentale (oligofrenia), per mancato o insufficiente sviluppo del cervello e del tessuto nervoso.