L’APPROCCIO MULTIDISCIPLINARE ALLA MALATTIA CRONICA 17 Novembre 2016 Sala Convegni Centro d’Eccelenza, Corigliano Scalo (CS) Tireopatie Autoimmuni Dott.ssa Valeria Tavernari Endocrinologa, ASP Cosenza

 Le Tireopatie Autoimmuni o AITD (Autoimmune Thyroid Disease) sono malattie autoimmuni organo-specifiche la cui diagnosi si basa sulla dimostrazione in circolo di Autoanticorpi specifici  Sono caratterizzate morfologicamente da una infiltrazione linfocitaria della tiroide  Possono associarsi ad altre patologie autoimmuni organo- specifiche

 Tiroiditi autoimmuni Croniche o Con gozzo (Tiroidite di Hashimoto) o Atrofica (Mixedema idiopatico dell’adulto) o Focale Transitorie o Silente o Post-Partum  Morbo di Basedow (o Graves’)

 Fattori genetici Familiarità Associazione con loci genici o Geni immunomodulatori o Geni tiroidospecifici Associazione con disordini cromosomici o Sindrome di Down o Sindrome di Turner  Fattori endogeni  Fattori ambientali Incremento apporto iodico Deficitario introito di selenio Infezioni virali o batteriche: epatite HCV correlata, rosolia congenita, Yersinia enterocolica Stress Radiazioni ionizzanti Fumo Alcool Farmaci:interferone-α, interleuchina, litio, antiretrovirali, amiodarone  Fattori immunitari Perdita della tolleranza immunologica Attivazione linfociti autoreattivi

Fattori eziopatogenetici Fattori ambientali Iodio Selenio Farmaci Infezioni Inquinamento ambientale Stress Fattori endogeni Pubertà Accrescimento rapido Gravidanza Menopausa Vulnerabilità emozionale Sesso femminile Età Predisposizione genetica HLA-DR CTLA-4 Gene del recettore del TSH Tireoglobulina Tomer Y. Genetic susceptibility to autoimmune thyroid disease: past, present and future. Thyroid 2010, 20: Brent GA. Environmental exposure and autoimmune thyroid disease. Thyroid 2010, 20:

 Tireoglobulina (TG)  Tireoperossidasi (TPO)  Recettore del TSH (TSH-R)

 Grossa glicoproteina formata da due catene polipeptidiche  Principale componente della colloide  Precursore degli ormoni tiroidei  Prodotta esclusivamente dalle cellule tiroidee  Descritta nel tessuto orbitale di pazienti con oftalmopatia, dove potrebbe funzionare come cross-antigene nel Graves, mentre non è presente nel tessuto orbitale di soggetti sani.

 Descritta in origine come " antigene microsomiale"  Proteina integrale di membrana, glicosilata, con funzione di iodinazione e condensazione dei residui tirosinici nella tireoglobulina (enzima necessario per la formazione degli ormoni tiroidei)  Localizzazione subcellulare confinata alla regione apicale delle cellule follicolari, vescicole esocitosiche e membrana citoplasmatica  Si ritiene che sia l'antigene coinvolto nella citotossicità cellulo- mediata

 Sede: membrana basolaterale delle cellule tiroidee  Appartiene alla famiglia dei recettori associati proteine G  E' una proteina formata da due subunità: la subunità A extracellulare che lega il TSH e la subunità B legata allo strato lipidico della membrana del tireocita

Autoanticorpi  Autoanticorpi anti-TPO  Autoanticorpi anti-TG  Autoanticorpi anti TSH-R

Il dosaggio degli anticorpi anti-TPO rappresenta il test principale per la diagnosi delle tiroiditi autoimmuni Compaiono per primi nella storia naturale della tiroidite autoimmune Sensibilità diagnostica superiore al 90% Sono marcatori predittivi di ipotiroidismo Sono spesso presenti nel Morbo di Basedow Sono citotossici, provocano la lisi dei tireociti

Il dosaggio degli anticorpi anti-TG andrebbe associato al dosaggio di anti-TPO in pazienti con sospetta tireopatia autoimmune con negatività per gli anticorpi anti-TPO Non sono marcatori predittivi di ipotiroidismo Coss-reagiscono con il tessuto connettivo orbitale Sono spesso presenti nel Morbo di Basedow Non sono citotossici

Sono di due tipi: anticorpi stimolanti (TS-Ab) e anticorpi inibenti (TSB-Ab) il recettore del TSH Il quadro clinico viene definito dalla relativa potenza dei due tipi di autoanticorpi in quanto spesso sono presenti entrambi TRAb-stimolanti mimano l'azione del TSH e attivano la sintesi e secrezione degli ormoni tiroidei determinando ipertiroidismo. Sono patognonomici del Morbo di Basedow TRAb-bloccanti si legano al recettore del TSH impedendo il legame del TSH e la conseguente sintesi ormonale determinando ipotiroidismo. Sono presenti nel mixedema idiopatico, nella tiroidite silente, nella tiroidite di Hashimoto, nel gozzo

 Presenza di Autoanticorpi nel siero Possono essere presenti contemporaneamente –Autoanticorpi anti-TPO –Autoanticorpi anti-TG –Autoanticorpi anti recettore del TSH  Pattern ecografico tipico caratterizzato da –Ipoecogenicità –Disomogeneità ecostrutturale –Aumento vascolarizzazione al colordoppler

Struttura disomogenea e ipoecogena all’esame ecografico Lieve o marcata ipervascolarizzazione all'esame ecocolordoppler Vi sono tiroiditi autoimmuni senza evidenza di autoanticorpi circolanti ma diagnosticabili esclusivamente all'ecografia (parenchima disomogeneo e con ridotta ecogenicità) e al power doppler (ricca vascolarizzazione)

Tireopatie autoimmuni Patologie associate Oftalmopatia associata alla tireopatia (1-5%) Encefalopatia (rara) Neoplasie tiroidee (carcinoma papillare, linfoma) Altre patologie autoimmuni (frequenti): psoriasi, vitiligine, artrite reumatoide, LES, morbo celiaco, gastrite atrofica, sindrome di Sjogren, polimialgia reumatica, arterite temporale, cirrosi biliare, epatite cronica attiva, sclerosi sistemica

Sindrome poliendocrina autoimmune di tipo II (APS II) Malattie principali Morbo di Addison Tireopatia autoimmume DM tipo I Gastrite atrofica – Ereditarietà Dominante Femminile Malattie associate Anemia perniciosa Vitiligine Alopecia Miastenia grave Ipofisite Insufficienza ovarica precoce Malattia celiaca

Sindrome poliendocrina autoimmune di tipo III (APS III) Malattie principali Tireopatia autoimmune DM tipo I Anemia perniciosa Ereditarietà Dominante Femminile Malattie associate Anemia perniciosa Gastrite atrofica Vitiligine Alopecia Miastenia grave

Tiroiditi autoimmuni: caratteristiche Evoluzione Funzione Anatomia tiroidea patologica Con gozzo cronica eutiroidismo gozzo, infiltrazione (di Hashimoto) ipotiroidismo, linfocitica diffusa, tireotossicosi plasmacellule, transitoria centri germinativi, distruzione dei follicoli, fibrosi, cellule ossifile Atrofica cronica ipotiroidismo atrofia, infiltrazione linfocitaria, fibrosi Giovanile cronica eutiroidismo infiltrazione ipotiroidismo linfocitaria, rari centri germinativi Focale cronica, eutiroidismo infiltrato linfocitario progressiva minimo

Evoluzione Funzione Anatomia tiroidea patologica Post-partum di solito tireotossicosi gozzo, infiltrazione transitoria transitoria, linfocitica diffusa, ipotiroidismo follicoli collassati Silente di solito tireotossicosi gozzo, infiltrazione transitoria transitoria, linfocitica diffusa ipotiroidismo follicoli collassati Tiroiditi autoimmuni: caratteristiche

Tiroiditi croniche autoimmuni Epidemiologia Più frequente causa di ipotiroidismo spontaneo acquisito nelle popolazioni iodio-sufficienti Età media alla diagnosi: anni F/M: 5-7/1 Frequenza all'autopsia: F: 5-15%, M: 1-5% Diagnosticate più frequentemente negli ultimi anni che nel passato Ipotiroidismo subclinico 8-17% (>55-60 anni) Ipotiroidismo clinico 1.7-3% (donne anziane) Ipotiroidismo più frequente nei fumatori vs non fumatori Prevalenza degli anticorpi anti-TPO e anti-TG – 6-15% (seconda-terza decade) – 21-27% (donne >60 anni) Dayan CM, Daniels GH.Chronic Autoimmune Thyroiditis. N Engl J Med 1996, 335:99-107

Tiroiditi croniche autoimmuni Esordio Gozzo tipico asintomatico o con fastidio locale Ipotiroidismo con o senza gozzo Tireotossicosi transitoria (rara) Tireotossicosi distruttiva Ipertiroidismo Oftalmopatia associata alla tireopatia Scoperta casuale in corso di test per altre cause

Tiroiditi croniche autoimmuni Storia naturale Frequente Progressione dall'eutiroidismo o dall'ipotiroidismo subclinico all'ipotiroidismo conclamato Rara Evoluzione dall'ipo all'ipertiroidismo per cambiamento dei TR-Ab da bloccanti a stimolanti Evoluzione dall'iper all'ipotiroidismo per cambiamento dei TR-Ab da stimolanti a bloccanti con distruzione immunologica del parenchima tiroideo

Ipotiroidismo Manifestazioni Cliniche Segni Cute secca, ruvida, fredda Colorito cutaneo cereo Edema palpebrale Capelli fragili Macroglossia Bradilalia Bradicardia Mixedema sottocutaneo Lentezza nei movimennti Iporiflessia tendinea Sintomi Stanchezza/astenia/affaticabilità Sonnolenza/letargia Depressione/bradipsichismo Intolleranza al freddo Stipsi Mialgie Incremento ponderale Mixedema Oligomenorrea, amenorrea Ridotta libido

Profilo tiroideo –TSH normale o aumentato, FT4 e FT3 normali o diminuiti Autoanticorpi –Ab TPO + (95%), Ab TG + (55%) Ecografia –Volume normale, aumentato o diminuito –Ipoecogencità diffusa Tiroiditi croniche autoimmuni Diagnosi

Tiroiditi croniche autoimmuni Terapia

Terapia ipotiroidismo subclinico L’ipotiroidismo subclinico (TSH<10 mU/L) non richiede trattamento Il trattamento può essere indicato in caso di: Iperlipidemia Sintomatologia conclamata di ipotiroidismo Iperplasia tiroidea–Ab anti-TPO elevati L’unica condizione in cui il trattamento è indicato nell’adulto è la gravidanza

Tiroidite silente Tireopatia acuta che esordisce con tireotossicosi transitoria (2-8 settimane), seguita da ipotiroidismo (4-12 settimane) e risoluzione (eutiroidismo nel 95%) Ipotiroidismo definitivo (5%) Recidiva nel 11% dei casi Sporadica F/M: 2/1 Causa il 4-5% di tutte le tireotossicosi Ab anti-TPO + (50%), Ab anti-TG + (25%) Gozzo piccolo, non dolente né dolorabile, di consistenza aumentata Ecografia: aspetto ipoecogeno diffuso o multifocale Fattori predisponenti: altre patologie autoimmuni, storia personale o familiare di autoimmunità tiroidea, predisposizione genetica (HLA-DR3) Fattori scatenanti: eccessivo apporto iodico, terapia con amiodarone o farmaci immunomodulatori (IFN-α, IL2) Mittra ES, McDougall IR. Recurrent Silent Thyroiditis: A Report of Four Patients and Review of the Literature. Thyroid 2007, 17: 671-5

Tiroidite post-partum (TPP) E’ una tiroidite autoimmune che compare entro 12 mesi dal parto; può insorgere dopo un’interruzione spontanea o volontaria della gravidanza Prevalenza: % dei casi, ma ↑ in presenza di fattori di rischio: - altre malattie autoimmuni soprattutto DM tipo I (25%) - precedente TPP (42-70%) - presenza di Ab anti TPO + durante I trimestre della gravidanza(50%) Fattori di rischio: multiparità ed aborti spontanei Clinica variabile: tireotossicosi transitoria isolata (32% dei casi), ipotiroidismo transitorio isolato (40% dei casi), forma trifasica o classica (22% dei casi) Forma classica: I fase = tireotossica compare da 2-6 mesi dal parto e dura 1-3 mesi; II fase ipotiroidismo compare da 4-8 mesi dal parto e si risolve spontaneamente entro un anno; III fase ipotiroidismo permanente (20-30% dei casi) Ab anti-TPO e anti TG + nel % dei casi, TR-Ab assenti Tiroide lievemente aumentata di dimensioni, non dolorabile Ecografia: aspetto ipoecogeno diffuso o multifocale Rischio di recidiva: 70% Stagnaro-Green A. Approach to the patient with postpartum thyroiditis. J Clin Endocrinol Metab 2012, 97:

Terapia della tiroidite silente e post- partum Fase tireotossica Indicato l’utilizzo di farmaci beta-bloccanti per ridurre i sintomi Non è indicato l’uso di farmaci antitiroidei Fase ipotiroidea Viene trattata con L-Tiroxina se l’ipotiroidismo è sintomatico e/o se le concentrazioni di TSH >10 mU/L

Morbo di Basedow-Graves Epidemiologia

Morbo di Basedow-Graves Clinica Gozzo Tireotossicosi Oftalmopatia

Morbo di Basedow-Graves Gozzo Tiroide aumentata di volume in modo diffuso, di consistenza da molle a parenchimatoso-elastica; superficie liscia o finemente lobulata; apprezzabilità di fremito che corrisponde all’auscultazione ad un soffio dolce e continuo

Morbo di Basedow-Graves Tireotossicosi Sintomi Eretismo psicomotorio, ansia, irrequietezza, nervosismo, insonnia Iperidrosi Ipersensibilità al caldo Cardiopalmo Affaticabilità ed astenia Perdita di peso Iperfagia Aumento peristalsi intestinale Segni Tachicardia, aritmia, fibrillazione atriale Cute calda e umida, capelli sottili e fragili, onicolisi Tremori, iperiflessia osteotendinea Alterazioni oculari:retrazione palpebra superiore, rarità ammicamento, asinergia movimenti oculopalpebrali Mixedema pretibiale Irregolarità del ciclo mestruale, infertilità, impotenza

Nel 5-10 % dei pazienti insorge senza ipertiroidismo, nel 50-75% dei pazienti si accompagna ad ipertiroidismo, insorgendo l’anno prima o dopo la diagnosi

Morbo di Basedow Diagnosi  Profilo tiroideo FT3 e FT4 aumentati, TSH soppresso  Autoanticorpi TRAb di tipo stimolante (TSAb) + (100% ), Ab anti-TPO + (90%) e Ab anti TG + (50%)  Ecografia Volume frequentemente aumentato, ipoecogenicità di fondo del parenchima, vascolarizzazione decisamente aumentata, fino a configurare il quadro di inferno tiroideo  Scintigrafia Ipercaptazione diffusa

Morbo di Basedow Ecografia Tiroide

Morbo di Basedow Scintigrafia

Morbo di Basedow Criteri di scelta terapeutica  Terapia Medica  Terapia radiometabolica con 131-I  Terapia chirurgica

Morbo di Basedow Terapia medica  Dosaggi MMI: mg/die (dose di attacco), 5-10 mg/die (dose di mantenimento) PTU: mg/die (dose d’attacco), mg/die (dose di mantenimento )  Effetti collaterali Reazioni allergiche, epatotossicità, agranulocitosi  Durata del trattamento e follow-up mesi, con riduzione scalare della dose in base alla risposta clinica/laboristica fino al mantenimento di minime dosi per 3-4 mesi Dopo sospensione della terapia controlli funzione tiroidea dopo 40 giorni, 3, 6 e 12 mesi Abraham P, Svenell A, Park CM, et al. A systematic review of drug therapy for Graves’ hyperthyroidism. Eur J Endocrinol, 2005, 153: Morbo di Basedow Terapia medica

Morbo di Basedow Terapia radiometabolica: indicazioni Recidiva di ipertiroidismo dopo ciclo di trattamento con farmaci antitiroidei Pazienti non trattabili con farmaci antitiroidei di sintesi (allergia, effetti collaterali o scarsa compliance) Pazienti non trattabili con la terapia chirurgica (rischio elevato per patologie concomitanti, rifiuto del paziente) Weetman AP. Radioiodine treatment for benign thyroid disease. Clin Endocrinol 2007, 66: 757-9

Morbo di Basedow Terapia radiometabolica con 131-I Scopo: Distruzione di una quantità di tessuto sufficiente a determinare la guarigione dell’ipertiroidismo Possibili esiti: Eutiroidismo stabile (raro) Ipertiroidismo persistente (10-15%) Ipotiroidismo persistente (80-85%)

Morbo di Basedow Terapia chirurgica  La tiroidectomia deve essere totale  Indicazioni alla tiroidectomia Gozzo di grande dimensione Diagnosi o sospetto di malignità tiroidea Necessità di risoluzione dell’ipertiroidismo in breve termine Orbitopatia  Non è indicata Nel primo e nel terzo trimestre di gravidanza In pazienti a rischio chirurgico a causa di comorbilità importanti e/o per pregressa chirurgia tiroidea

Grazie per l’attenzione