Incidenza mondiale del cancro colorettale Tassi di mortalità su 100.000 abitanti Alta Media Bassa Nessun dato disponibile Parkin D.M. Doll R.

Percentuale di incidenza stimata di cancro in base alla sede ed al sesso in Italia (1990) Polmone 23% Colon & retto 12% Vescica e reni 12% Vie aeree e tratto digestivo sup. 10% Prostata 9% Stomaco 8% Apparato emopoietico e linfatico 7% Fegato 4% Pancreas 3% Melanoma della cute 1% Altro 11% 27% Mammella 14% Colon & retto 9% Utero 7% Stomaco 6% Apparato emopoietico e linfatico 5% Polmone 4% Ovaio 4% Vescica e reni 3% Pancreas 2% Fegato 2% Melanoma della cute 2% Vie aeree e tratto digestivo sup. 15% Altro

Percentuale di mortalità per cancro in base alla sede ed al sesso in Italia (1990) Polmone 30% Colon & retto 10% Stomaco 10% Prostata 7% Vescica e rene 7% Fegato 7% Vie aeree e tratto digestivo sup. 6% Apparato emopoietico e linfatico 6% Pancreas 4% Melanoma della cute 1% Altro 10% 18% Mammella 15% Colon & retto 10% Stomaco 7% Polmone 7% Apparato emopoietico e linfatico 6% Utero 6% Fegato 5% Pancreas 4% Ovaio 4% Vescica e reni 2% Vie aeree e tratto digestivo sup. 1% Melanoma della cute 15% Altro

Cambiamenti temporali: incidenza/mortalità del CCR nel sesso maschile e femminile negli USA 80 Incidenza 60 Casi su 100.000 abitanti 40 Mortalità 20 Maschi Femmine 1950 1960 1970 1980 1990 Chu K.C. JNCI, 1994

Età e CCR in Italia 4/100.000: < 50 anni 100/100.000 tra 50-69 anni

Distribuzione del cancro colorettale in base all’età 1000 800 600 400 200 Casi su 100.000 abitanti 0 30 40 50 60 70 80 Età (anni) Miller B.A. SEER cancer statistics review, 1991

Incidenza cumulativa di CRC in rapporto all’età e presenza o assenza di familiarità 600 500 400 Incidenza cumulativa casi/100.000 300 Familiarità si 200 100 Familiarità no 30 35 40 45 50 55 60 65 70 Età (anni) Fuchs C.S. NEJM, 1994

Distribuzione del carcinoma colorettale in base alla sede 10% 15% 30% 25% (45%) 20% Vkasim A.P. Cancer, 1990

I polipi adenomatosi sono precursori del CCR: Analoga prevalenza geografica Nel colon analoghe sedi di prevalenza Frequentemente coesistono Età media riscontro :polipi 50 aa, CCR 60 aa Nei polipi asportati si evidenziano focolai di CCR L’ asportazione di polipi riduce il rischio di CCR

Storia naturale CCR POLIPECTOMIA ENDOSCOPICA FATTORI GENETICI E AMBIENTALI Interruzione sequenza adenoma-carcinoma MUCOSA NORMALE PICCOLO ADENOMA ADENOMA A RISCHIO ADENOMA CANCERIZZATO CARCINOMA AVANZATO

Lo sviluppo, la crescita e la trasformazione maligna dei polipi si associa all’accumulo di oncogeni e geni oncosoppres- sori. Talune alterazioni genetiche ereditarie, presenti in tutte le cellule dell’organismo, predispongono al CCR ereditario. Più frequentemente fattori ambientali alterano, nel corso della vita il DNA delle cellule epiteliali della mucosa intestinale, inducendo o sostenendo la progressione tumorale.

Strategie per ridurre la mortalità nel CCR: PREVENZIONE PRIMARIA (es identificare e modificare agenti eziologici ambientali) PREVENZIONE SECONDARIA (interrompere la sequenza Adenoma-carcinoma) DIAGNOSI PRECOCE (identificare I segni di allarme) SORVEGLIANZA DEI SOGGETTI A RISCHIO

Prevenzione primaria: Stili di vita che possono ridurre il rischio di CCR aumentare l’assunzione di vegetali e frutta ; sostituire gli spuntini come cioccolato, biscotti e patatine fritte con una mela, un arancio, o con altri frutti o vegetali ridurre l’assunzione di calorie (grassi animali in particolare); sostituire spesso carne di bue, agnello e maiale con pesce e pollo aumentare l’attività fisica con attività di intensità moderata, come un’andatura svelta

Strategie proposte nella prevenzione primaria del CCR in soggetti a rischio multivitaminici, in particolare acido folico carbonato di calcio in dose elevate (?) terapia ormonale sostitutiva nella donna (?) FANS ed aspirina inibitori COX-2

Prevenzione secondaria del CCR Identificazione e asportazione endoscopica dei polipi adenomatosi. Numerosi studi hanno dimostrato che questa strategia riduce l’incidenza attesa di CCR dell’ 80-90%

Diagnosi tempestiva nel paziente con segni di allarme per CCR e/o polipi adenomatosi Sintomi Esami diagnostici Rettorragia Esplorazione rettale Sangue nelle feci Colonscopia Tenesmo Rettosigmoidoscopia Modificazioni dell’alvo CODC Evacuazione incompleta

Sorveglianza dei soggetti a rischio di CCR Chi deve essere considerato a rischio di CCR?

Fattori di rischio generale di CCR Fattori dietetici e geografici X Età X Fattori genetici XXXXX Malattie infiammatorie croniche intestinali X Adenoma XXX Pregresso carcinoma colorettale XXXX Wynder E.L. cancer, 1967

Fattori di rischio di CCR Rischio medio Età superiore a 50 anni Rischio aumentato Malattie infiammatorie croniche intestinali Malattia di Crohn Colite ulcerosa Poliposi adenomatose Poliposi familiare (FAP) Sindrome di Gardner Cancro colo-rettale ereditario non-poliposico (HNPCC) Sindrome di Lynch I Sindrome di Lynch II Anamnesi familiare di: Carcinoma colo-rettale Adenoma colo-rettale in età inferiore a 60 anni Anamnesi personale di: Adenoma colo-rettale Cancro del seno, utero ed ovaie Winawer S.J. Gastroenterology, 1997

Fattori associati a nuovi casi all’anno di CCR Familiarità 15% - 20% IBD 1% FAP 1% HNPCC 5% “Sporadico” “Rischio Intermedio” ~ 75% Winawer S.J. J Natl cancer inst. 1991

FAP (POLIPOSI ADENOMATOSA FAMILIARE) Ereditaria autosomica dominante / Frequenza 1:10.000 Nel 90% mutazione sul cromosoma 5 del gene soppres. APC Quadro clinico: Poliposi diffusa del colon (centinaia o migliaia di polipi) in età giovanile (15-35 aa) che evolvono invariabilmente in CCR a ~ 40 anni. Colonscopie biannuali di sorveglianza sino a eventuale colectomia profilattica

HNPCC - Cancro del Colon Ereditario Non Poliposi – o Sindrome di Lynch Malattia autosomica dominante Mutazione genetica dei geni riparatori del DNA TipoI: CCR che insorge a ~ 45 anni Tipo II CCR associato a Ca ovarico o dell’endometrio Diagnosi: CRITERI DI AMSTERDAM a) In una famiglia almeno tre casi di cancro HNPCC-correlato. Uno dei pazienti affetti parente di primo grado degli altri due. La malattia presente in almeno due generazioni successive. In almeno uno dei pazienti affetti la neoplasia deve essere diagnosticata entro i 50 anni d’età.

Rischio familiare di CCR

Screening: studio popolazione asintomatica per identificare soggetti a rischio per cancro o adenomi Diagnosi: studio popolazione sospetta portatrice di cancro o adenomi (per sintomi o per screening) Sorveglianza: studio popolazione precedentemente diagnosticata con cancro o adenomi Winawer S. et al., Gastroenterology 1997

Screening del cancro colorettale Lo screening è giustificato se: la malattia è frequente e causa di elevata morbilità e mortalità i test usati permettono la diagnosi in fase iniziale, sono accurati, accettabili per il paziente, ed attuabili nella pratica è disponibile una terapia efficace per la malattia diagnosticata precocemente esistono prove che i rischi sono inferiori ai benefici Winawer S. et al., Gastroenterology 1997

Premessa per lo screening del CCR: Ricerca e trattamento dei polipi adenomatosi. il 95% dei CCR si sviluppano da polipi adenomatosi circa il 10% degli adenomi cancerizzano adenomi a rischio di cancerizzazione: - diametro: > 1 cm - numero: più di 1 - istologia: villosa circa 10 anni per sequenza polipo-cancro prevalenza degli adenomi dopo i 50 anni: circa 25% il 40% degli adenomi si localizza a monte della flessura splenica Gastroenterology 1997; 112: 594-642

Sangue occulto fecale semplice, disponibile, poco costoso identifica: cancri 50-70%, adenomi 20-40% problema dei falsi positivi e falsi negativi ripetizione annuale è essenziale colonscopia come approfondimento diagnostico

Come si effettua una ricerca del sangue Cosa spiegare al paziente? occulto fecale ? Cosa spiegare al paziente? GRUPPO 1

Minnesota Colon Cancer Control Study Reducing mortality from colorectal cancer by Screening for fecal occult blood (FOB) Scopo dello studio? Pazienti arruolati (chi escluso?)? Randomizzazione – Stratificazione? Metodi utilizzati (FOB)? GRUPPO 2

Minnesota Colon Cancer Control Study Reducing mortality from colorectal cancer by Screening for fecal occult blood Cosa era previsto per i FOB positivi? Metodo del follow-up? Parametri valutati? Metodi utilizzati per la sensibilità del test? GRUPPO 3

Minnesota Colon Cancer Control Study Reducing mortality from colorectal cancer by Screening for fecal occult blood Risultati: Quanti hanno accettato lo screening? Quanti hanno eseguito una colonscopia? Quali effetti collaterali? Cause di morte negli arruolati? GRUPPO 4

Minnesota Colon Cancer Control Study Reducing mortality from colorectal cancer by Screening for fecal occult blood Risultati: Quanti CCR osservati nello studio (incidenza)? Quale mortalità per CRC osservata nello studio? In quale stadio erano I CRC osservati? GRUPPO 5

Minnesota Colon Cancer Control Study Reducing mortality from colorectal cancer by Screening for fecal occult blood Risultati Sensibilità e specificità del FOB ? Valore predittivo positivo? Costi economici? GRUPPO 6

Misure di sensibilità e specificità di un test A = VERI POSITIVI B = FALSI POSITIVI C = VERI NEGATIVI D = FALSI NEGATIVI Sensibilità = A / A + D Specificità = C / C + B Attenzione: aumentando la sensibilità diminuisce la specificità e questo impone di sottoporre un maggior numero di soggetti a colonscopia

Effetto del sangue occulto sulla incidenza del CCR (Minnesota) 46.551 volontari randomizzati seguiti per 18 anni screening annuale CCR 417 OR 0.80 (95% CI; 0.70-0.90) screening biennale CCR 435 OR 0.83 (95% CI; 0.73-0.94) controlli CCR 507 lo screening annuale o biennale riduce significativamente l’incidenza del CCR La ricerca del sangue occulto ha un valore predittivo positivo (correlato al numero di test positivi) per I polipi adenomatosi > di 1 cm e per il CCR Mandel N.E.J.M., 2000

Studi clinici randomizzati sull’efficacia della ricerca del sangue occulto fecale 15 % biennale NO Hardcastle UK, 1996 18 % Kronborg DK, 1996 21 % SI Mandel USA, 1999 33 % annuale Mandel USA, 1993 Riduzione % mortalità Intervallo Reidratazione Studio

Incidenza di CCR e Duke’s nel gruppo di screeening e nei controlli (studi randomizzati europei) DK Popolazione arruolata Compliance al primo screening % Positivi al sangue occulto Compliance alla colonscopia Colonscopie totali Duke’s A allo screening Duke’s A totali Duke’s A nei controlli Riduzione della mortalità 150.251 59.6% 1.2 to 2.7 - 4% 41% 20% 11% 15% 61.933 67% 0.8 to 1.8 85% 4.3% 40% 22% 11% 18%

Rischio relativo di morte nel gruppo di screening e nei controlli (studi randomizzati)

Rischio relativo (95 % IC) Metanalisi sulla riduzione di mortalità negli studi clinici randomizzati Numero di pazienti Rischio relativo (95 % IC) Studio 0.5 1 2 Mandel (1993) Minnesota 46.551 Hardcastle (1996) Nottingham 152.850 Kronborg (1996) Funen 61.933 Kewenter (1994) Gothenburg 68.308 Totale 329.642 Trattati Controlli Towler B. et al, BMJ 1998

Screening del CCR: costo-efficacia Costo/anno vita salvata (stima) casco per motociclisti: 2.000 $ colon: 25.000 $ mammella: 35.000 $ Tengs TO et al. Risk Anal 1995; 15:369-90

I rischi dello screening per il CCR nel trial di Nottingham 44.838 hanno accettato almeno una offerta di screening follow-up medio di 7.8 anni 60 morti in meno nel gruppo dello screening 6 persone sono state sottoposte ad intervento chirurgico per complicanze della colonscopia Robinson MHE Gut, 199

Gli studi di follow-up hanno permesso di valutare I controlli necessari dopo polipectomia endoscopica: E’ SEMPRE NECESSARIO CHE LA COLONSCOPIA SIA STATA COMPLETA I CONTROLLI SUCCESSIVI SONO BASATI SULLA PROBABILITA’ DI SVILUPPO DI CCR Fattori di rischio: Polipi multipli, Polipo > 1 cm, polipo villoso vs peduncolato, grado di displasia

Recidiva di adenoma o cancro dopo polipectomia 2.6 % 3.3 % 1 anno di follow-up 3 anni di follow-up Winawer SJ at al NEJM 1993

% di trasformazione neoplastica dell’adenoma tubulare: < 1 cm 1-2cm >2 cm Adenoma tubulare peduncolato 1% 10% 35% Adenoma tubulare villoso 10% 15% 50%

Es. Paziente con polipo singolo < 1cm . Es. Istologico: adenoma tubulare con displasia lieve Nessun follow-up o 1 controllo dopo 3 anni se negativo stop Es Paziente con polipo > 2 cm. Es istologico displasia lieve Follow-up in base alla asportazione completa esame dopo 3 anni se negativo dopo 5 anni

Modif. da Sonnenberg A. et al, Ann Intern Med. 2000 Albero decisionale nello screening del CCR mediante sangue occulto fecale Ricerca S.O. Stato dopo colonscopia Nessun polipo 1 anno Negativo 10 anni 3 anni Ricerca S.O. Stato dopo polipectomia Colonscopia Positivo Polipo Modif. da Sonnenberg A. et al, Ann Intern Med. 2000

Screening CCR con sigmoidoscopia flessibile

Rilievi distali alla flessura splenica in 116 pazienti a rischio medio con cancro del colon destro 65.5 76 Normale o solo polipi iperplastici 7.8 9 Adenoma fino a 5 mm 3.4 4 Adenoma compreso tra 6-9 mm 16.4 19 Adenoma = o > 10 mm 4.3 5 Cancro e adenoma 2.6 3 Cancro % No Rex D. et al, 1999

Adenomi distali e rischi di lesione prossimale 14 12 Lesioni avanzate alla colonscopia (%) 10 8 6 4 2 Tub. Vill. n di polipi Dimensione Istologia Tripp MR Cancer, 1987 Atkin W.S. NEJM, 1992 Winawer SJ NEJM, 1993 Reperti alla sigmoidoscopia

Sigmoidoscopia una sola volta nella vita in età 55-64 anni 368.597 questionari spediti; 194.136 (53%) interessati allo screening 57.000 invitati, 40.520 hanno accettato la sigmoidoscopia (71%) Esame completo del colon distale nell’ 85% polipi distali 21% adenomi 12% cancri 0.3% adenomi ad alto rischio in 2089 pz. (5%) 1966 colonscopie adenomi prossimali 19% cancri prossimali 6% Complicanze: 6 perforazioni (1/40.000 sigmoidoscopie e 5/1966 colonscopie) 4 decessi tutti dopo chirurgia Atkin W.S. Endoscopy,1999

Screening CCR con colonscopia

Colonscopia e CCR: vantaggi sensibilità e specificità elevate esame unico per diagnosi e terapia previene > 80% delle neoplasie (stima) protegge per dieci anni complicazioni: emorragia 0.03%; perforazione 0.17% riduce l’incidenza del CCR in pazienti con polipi adenomatosi

Colonscopia e CCR: problemi compliance variabile complicazioni relative alla diagnostica rare complicazioni relative alla polipectomia (perforazione o sanguinamento) comunque inevitabili sforzo organizzativo elevato

Considerazioni generali sulla colonscopia “una volta nella vita” nei soggetti a rischio medio Il tasso di lesioni non individuate dalla sigmoidoscopia intrinseco alla procedura supera il 40% Il 50% complessivo dei soggetti positivi alla ricerca del sangue occulto fecale ed alla sigmoidoscopia vengono sottoposti comunque a colonscopia Il tasso dei falsi negativi al sangue occulto fecale può raggiungere il 40% per il cancro ed il 70% per i grossi adenomi Il 60% dei soggetti predisposti agli adenomi, li hanno già all’età di 60 anni

Sintesi delle caratteristiche di ogni screening Intermedio La più debole Elevata DCBE Intermedia Stessa della sigmoscopia flessibile e FOBT FOBT + sigmoscopia flessibile Il più elevato La più elevata Colonscopia Alta fino a metà del colon Sigmoscopia flessibile Il più basso La più dimostrata Bassa Minima Intermedia per i cancri, bassa per i polipi FOBT Rischio del test Evidenza di efficacia Efficacia potenziale Complessità Performance Test di screening Winawer S.J. Gastroenterology, 1997

ricerca annuale del sangue occulto fecale Strategie di screening nei soggetti di età superiore a 50 anni negli USA: linee guida dell’Agency for Healthcare Policy and Research ricerca annuale del sangue occulto fecale sigmoidoscopia flessibile ogni 5 anni - ricerca del sangue occulto fecale più sigmoidoscopia ogni 5 anni (controverso) - clisma opaco a doppio contrasto ?? colonscopia ogni 10 anni (?) Rex D.K. AJG, 2000

Screening CCR: raccomandazioni Screening nei parenti di I grado di soggetti con CCR diagnosticato ad una età < 60 anni oppure, a prescindere dall’età di insorgenza, se più di un parente affetto colonscopia a partire da 45 anni o 10 anni prima rispetto all’età del parente più giovane affetto Screening nei soggetti di età > 50 anni senza altri fattori di rischio oltre all’età sangue occulto fecale annuale, con colonscopia quale approfondimento diagnostico

Raccomandazioni dell’American College of Gastroenterology per lo screening nei soggetti con storia familiare positiva per cancro del colon che non risponde ai Criteri Modificati di Amsterdam per HNPCC Storia di: Parente di primo grado con cancro colorettale diagnosticato ad un’età < 60 anni o più di un parente di primo grado con cancro colorettale. Raccomandazioni: Iniziare lo screening all’età di 40 anni e comunque 10 anni prima rispetto all’età del parente più giovane affetto. Rex D.K. AJG, 2000