SINDROME METABOLICA

E’ un'entità nosografica relativamente nuova anche se già nel 1940 J. Vague aveva coniato la definizione di “obesità diabetogena” nel 1967 Avogaro, Crepaldi, Enzi e Tiengo avevano descritto l’associazione di iperlipemia, diabete mellito ed obesità di grado moderato. nel 1988 Reaven aveva illustrato, in una lettura pubblicata sulla rivista Diabetes, la Sindrome X (riduzione tolleranza ai carboidrati con insulinoresistenza + dislipidemia caratterizzata da incremento dei Trigliceridi e riduzione del Colesterolo HDL + Ipertensione arteriosa) - negli anni tra il 1988 ed il 1998 è stata descritta usando altri sinonimi (BIG 4, Deadly Quartet, Plurimetabolic Syndrome, GHO Syndrome, ecc.)

La Sindrome Metabolica è una condizione caratterizzata dalla contemporanea associazione di diversi fattori di rischio cardiovascolare in uno stesso paziente attualmente viene riconosciuta quale patologia a sé stante e non semplice relazione tra altre condizioni morbose  recentemente è stata inserita nella codifica ICD 9 con il codice 277.7 con rimborso pari a 1758 € per ricovero in degenza ordinaria

Un problema di definizione … … nel 1999 l’OMS ha fissato i criteri per la diagnosi di Sindrome Metabolica: definita come insulino-resistenza (utilizzo di glucosio, in condizione di euglicemia, inferiore al più basso quartile della popolazione generale mediante determinazione HOMA) oppure alterazione del metabolismo glucidico (iperglicemia a digiuno (IFG), alterata tolleranza al glucosio (IGT), o diabete mellito tipo 2) Associata con due o più dei seguenti elementi: - ipertensione arteriosa (PA >140/90 mmHg) - ipertrigliceridemia (>150 mg/dl) - e/o HDL colesterolo basso (<35 mg/dl uomo, <39 mg/dl donna) - rapporto tra circonferenza vita e fianchi (> 0,90 uomo, > 0,85 donna) - e/o BMI > di 30 - microalbuminuria (AER >= 20 µg/min e/o alb/creat >= 20 mg/g)

L’ European Group for the Study of Insulin Resistance (EGIR 1999) ha focalizzato l’attenzione sull’insulino resistenza proponendo la seguente definizione: Iperinsulinemia al mattino a digiuno (> 25%) più almeno altri due dei seguenti criteri : Iperglicemia al mattino >115 mg/dl escluso il diabete tipo 2 Pressione arteriosa > 140/90 mmHg o trattamento con farmaci antipertensivi Trigliceridi > 175 mg/dl o HDL Col < 40 mg/dl o trattamento per dislipidemia Circonferenza della vita > 94 cm (m) o > 80 cm (f)

l'American Association of Clinical Endocrinologists (AACE, 2002) ha voluto sottolineare il ruolo centrale del concetto di insulino-resistenza e pertanto definisce la Sindrome Metabolica dalla associazione di 2 o più dei seguenti criteri: ipertrigliceridemia HDL colesterolo basso come nella definizione del NCEP ipertensione arteriosa glicemia a due ore dal carico di glucosio (compresa tra 140 e 199 mg/dl) con esclusione del diabete mellito in soggetti con: diagnosi di CVD, PCOS, NAFLD; storia familiare di CVD, ipertensione, diabete tipo 2; pregresso diabete gestazionale; sedentari; di età > 40 aa; BMI >25 Kg/m² e/o circonferenza vita >102 cm uomo, > 88 cm donna

presenza di almeno 3 delle seguenti condizioni: … nel 2001 il National Cholesterol Education Program ha formulato una definizione leggermente differente, di più facile attuazione nella pratica clinica: criteri ATPIII presenza di almeno 3 delle seguenti condizioni: - glicemia a digiuno > 110 mg/dL - trigliceridemia > 150 mg/dL - concentrazione di HDL Col. < 40 (m) e < 50 (f) mg/dl - pressione arteriosa > 130/85 mmHg - circonferenza vita > 102 cm uomo e > 88 cm donna. (NCEP 2001 – ATP III)

La definizione del NCEP secondo i criteri ATP III è la più usata per i seguenti pregi: - non necessita di test tolleranza glucidico - non necessita di dosaggio dell’insulinemia - non necessita di dosaggio della microalbuminuria

Patogenesi Sebbene il meccanismo patogenetico che sottende la SM non sia pienamente conosciuto, la causa scatenante sembra essere l’insulino-resistenza, stato metabolico caratterizzato da una diminuzione della normale risposta degli organi bersaglio alle concentrazioni fisiologiche dell’ormone. Lo sviluppo dell’insulino-resistenza è secondario all’interazione di fattori genetici con elementi ambientali quali l’inattività fisica e una dieta ad alto contenuto di carboidrati e/o lipidi che promuovono, mantengono e/o peggiorano la sua espressione clinica. Fumo di sigaretta, farmaci (β-bloccanti, tiazidici, glucosteroidi) sono in grado di influenzare la insulinosensibilità.

L’ INSULINO RESISTENZA È IL DIFETTO CENTRALE DELLA SINDROME METABOLICA Hyperglycemia Dysfibrinolysis Hypertension Insulin Resistance Macrovascular Disease Glucose Intolerance The metabolic syndrome is a constellation of interrelated risk factors thought to be linked by the core defect of insulin resistance. Reusch JEB. Current concepts in insulin resistance, type 2 diabetes mellitus, and the metabolic syndrome. Am J Cardiol. 2002;90(suppl):19G-26G. Dyslipidemia Obesity Endothelial Dysfunction McFarlane SI, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:713-718; Reusch JEB. Am J Cardiol. 2002;90(suppl):19G-26G. 11

La prevalenza della sindrome negli USA 24% negli uomini 23% nelle donne Third National Health and Nutrition Examination Survey NHANES III 2002 28% negli uomini 34% nelle donne studio Atherosclerosis Risk in Communities - ARIC 2002

Prevalenza S. Metabolica criteri ATP III (NHANES III) % Età (anni) Ford et al. JAMA. 2002;287:356-359. 13

La prevalenza della sindrome metabolica in Europa 15,7 % di uomini non diabetici e 14,2 % di donne non diabetiche Il 75% dei soggetti ricoverati per infarto miocardico presenta sindrome metabolica. (Decode)

Perdita di peso ad 1 anno (%) La perdita di peso migliora la sensibilità all’insulina in pazienti con diabete tipo 2 * * Insulina (pmol/L) * Insulin sensitivity improves with weight loss in patients with type 2 diabetes In obese patients with type 2 diabetes, modest weight loss improves insulin sensitivity and glycemic control in a dose dependent fashion. This figure represents data from a trial conducted in 114 patients with type 2 diabetes who were being treated with oral hypoglycemic agents only and who completed a 1-year weight control program [1]. Fasting plasma insulin concentration, which provides an index of insulin sensitivity, decreased in a stepwise fashion with decreases in body weight. Even a weight loss as small as 2.5% was associated with a significant decrease in plasma insulin concentration. Reductions in glycosylated hemoglobin, fasting blood glucose, and diabetic medication requirements were also directly associated with weight loss. The need for hypoglycemic medication was decreased in all subjects who lost 15% or more of their body weight. Wing RR, Koeske R, Epstein LH, et al. Long-term effects of modest weight loss in type II diabetic patients. Arch Intern Med 1987;147:1749-1753. Basale 0-2.4 2.5-6.9 7.0-14.0 >15 Perdita di peso ad 1 anno (%) *P<0.01 vs basale. La necessità di farmaci si riduceva nel 100% di casi con perdita peso >15% Wing et al. Arch Intern Med 1987;147:1749. 21

La perdita di peso migliora la dislipidemia: metanalisi di 70 trials clinici Colesterolo totale LDL-C TG HDL-C (peso stabile) HDL-C (peso in riduzione ) 0.5 0.0 -0.5 -1.0 -1.5 -2.0 -2.5 * * *  mmol/L kg di peso perso *  mg/dL per kg di peso perso * *P<0.05. LDL-C=low density lipoprotein cholesterol; HDL-C=high-density lipoprotein cholesterol; TG=trigliceridi Dattilo et al. Am J Clin Nutr 1992;56:320. 22

Impatto della perdita di peso sui fattori di SM ~5% perdita peso 5%-10% perdita peso HbA1c Ipertensione Colesterolo totale Colesterolo HDL Trigliceridi Impact of weight loss on risk factors Weight losses of 5%-10% have been shown to have a significant impact on several aspects of the metabolic syndrome, including well-recognized risk factors for cardiovascular disease and diabetes. For example: Wing and colleagues at Brown University evaluated the effect of modest weight loss in 114 patients with type 2 diabetes. Those who lost 5% or more of their baseline weight showed statistically significant decreases in serum HbA1c levels [4]. The Trial of Antihypertensive Interventions and Management Study found that weight losses of 5% or more produced reductions in diastolic pressure that were equivalent to those produced by a single dose of antihypertensive medication [3]. Numerous studies have shown that weight losses of 5%-10% improve total cholesterol, LDL-to-HDL ratio, and the ratio of total-to-HDL cholesterol [1]. In one study, weight reduction of just 5.8% was associated with a 16% reduction in total cholesterol, an 18% increase in HDL cholesterol, and a 12% decrease in LDL cholesterol [1]. More recently, Ditschunheit and colleagues documented significant decreases in total cholesterol, triglycerides, and VLDL in obese patients with baseline hyperlipidemia who maintained a weight loss of 7.6% [2]. Blackburn G. Ob Res 1995;3(Suppl2):211S-216S. Ditschunheit HH, et al. Lipoprotein responses to weight loss and weight maintenance in high-risk obese subjects. Eur J Clin Nutr 2002;56:264-270. Mertens IL, Van Gaal LF. Overweight, obesity, and blood pressure: The effects of modest weight reduction. Ob Res 2000;8(3):270-278. Wing RR, et al. Long-term effects of modest weight loss in Type 2 diabetic patients. Arch Intern Med 1987;147:1749-1753. Epatopatia metabolica ? Una perdita di 1 kg corrisponde in media alla perdita di: - circa 2 cm di circonferenza addominale nell’uomo - circa 1 cm di circonferenza addominale nella donna 23

Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) diet enfatizza il consumo di frutta, verdura, latticini a ridotto tenore in grassi, cereali integrali, carni bianche, pesce, noci limita carni rosse, bevande zuccherate, dolci ridotte quantità di grassi saturi e colesterolo

Effetto della dieta DASH sulla pressione arteriosa sistolica e diastolica Sacks et al, N Engl J Med 2001

Le terapie a breve termine per la perdita di peso sono inefficaci Diet alone Behavior therapy Combined therapy Change in Weight (kg) Short-term obesity therapy does not result in long-term weight loss Obesity is a chronic disease that requires long-term therapy for successful long-term weight management. Often, patients who are able to lose weight with obesity therapy regain their lost weight after therapy is discontinued. This figure represents data from 76 obese women (mean body mass index 39.4 kg/m2) who were were randomly assigned to one of three treatment groups: 4 months of a very-low-calorie diet (VLCD) of 400–500 kcal/d, 6 months of behavior therapy and a 1000–1200 kcal/d balanced deficit diet, or 6 months of a combination of a VLCD and behavior therapy. Each treatment program was effective in achieving short-term weight loss. However, most subjects regained a considerable amount of weight by 1 year and had returned to their pretreatment weight at 5 years. Wadden TA, Sternberg JA, Letizia KA, et al. Treatment of obesity by very low calorie diet, behavior therapy, and their combination: a five-year perspective. Int J Obes 1989;13 (suppl 2):39-46. Baseline End of Treatment 1-year Follow-up 5-year Follow-up Wadden et al. Int J Obes 1989;13 (Suppl 2):39. 26

Soggetti SGA e sindrome metabolica Non alterazioni della secrezione insulinica In 1/3 degli SGA adulti rilevata moderata insulino-resistenza, indipendente da BMI, età, fumo, contraccezione, familiarità per diabete e per dislipidemia (studio Haguenau) Riscontro di insulino-resistenza già a 2 anni negli SGA con recupero ponderale (quello staturale non è influente) A 50 anni il rischio di SM è 10 volte superiore agli AGA. Per la sindrome metabolica risulta critica non solo la crescita fetale, ma anche il periodo post-natale. (Levi-Marchal, Horm Res 2006)