Omeostasi del calcio I livelli sierici di calcio dipendono principalmente da tre fattori - i livelli plasmatici di fosfati (effetto immediato) - i livelli plasmatici di PTH (effetto cronico) - i livelli plasmatici di vitamina D (effetto cronico) Il calcio circolante è legato - all’albumina (40%) : 0.8 mg/dL (o 0.2 mmol/L) di calcio per 1.0 g/dL di albumina; - ad anioni inorganici (15%): solfato, fosfato, lattato, citrato MA per il 45% circola in forma ionizzata (o libera)

IPOPARATIROIDISMO EZIOLOGIA Riduzione dell’azione fisiologica del paratormone: per ipoparatiroidismo post-chirurgico (tiroidectomia totale o sub-totale): può essere transitorio, persistente o intermittente per patologia autoimmune: sindrome polighiandolare autoimmune di tipo I, in associazione a candidiasi mucocutanea cronica ed insufficienza surrenalica irradiazione patologie da accumulo o infiltrative (emocromatosi, granulomi o metastasi) in associazione con l’infezione da HIV ipomagnesemia o, molto raramente, ipermagnesemia mutazioni attivanti del gene per il recettore del calcio ⇒ il PTH non risponde all’ipocalcemia = ipoparatiroidismo congenito

IPOPARATIROIDISMO PSEUDOIPOPARATIROIDISMO Condizioni di ipocalcemia con livelli elevati di PTH ⇒ resistenza all’azione del PTH TIPO 1 = ridotta risposta del cAMP al PTH ↳ 1A : pz con volto tondo, bassa statura, ossa metacarpali e metatarsali corte (osteodistrofia ereditaria di Albright), ipocalcemia, iperparatiroidismo secondario, osteite fibroso-cistica, talvolta resistenza al GHRH (mutazione dell’allele materno del gene GNAS1 a livello renale) Pseudo-pseudo ipoparatiroidismo: osteodistrofia ereditaria di Albright SENZA ipocalcemia (mutazione dell’allele paterno)

IPOPARATIROIDISMO PSEUDOIPOPARATIROIDISMO

IPOPARATIROIDISMO PSEUDOIPOPARATIROIDISMO Condizioni di ipocalcemia con livelli elevati di PTH ⇒ resistenza all’azione del PTH TIPO 1 = ridotta risposta del cAMP al PTH ↳ 1B : pz con ipocalcemia ed iperfosforemia ma NON anomalie fenotipiche per resistenza al PTH SOLO a livello renale (mutazioni ancora non note) TIPO 2 = ridotta risposta fosfaturica al PTH Il cAMP risponde al PTH, ma mancano gli effetti a valle ⇒ deficit della via di trasduzione del segnale (PKA)

ALTRE CAUSE DI IPOCALCEMIA Ipovitaminosi D da ridotta assunzione o malassorbimento ridotta 25-idrossilazione della vitamina D a livello epatico ridotta 1-idrossilazione della vitamina D a livello renale Ipoalbuminemia Sepsi Chirurgia maggiore Chemioterapia

IPOPARATIROIDISMO Quadro clinico Sintomi neuromuscolari Manifestazioni renali Anomalie ossee Manifestazioni gastrointestinali Patologie cardiovascolari Manifestazioni cutanee

IPOPARATIROIDISMO Sintomi neuromuscolari Compaiono con livelli di calcio ionizzato < 4.3 mg/dL (1.1 mmol/L), corrispondenti a circa 7.0 - 7.5 mg/dL (1.8 to 1.9 mmol/L) di calcemia Tetania lieve: parestesie periorali ed alle estremità, crampi muscolari severa: spasmo carpo-pedale, laringospasmo, convulsioni focali o generalizzate Affaticabilità, irritabilità, ansietà e depressione

IPOPARATIROIDISMO Sintomi neuromuscolari Segno di Trousseau Induzione di uno spasmo carpale durante la misurazione della pressione arteriosa con sfigmomanometro gonfiato ad una pressione superiore a quella arteriosa sistolica per 3 minuti → aumento dell’eccitabilità neuromuscolare slatentizzato dall’ischemia Segno di Chvostek Induzione della contrazione dei muscoli facciali ipsilaterali tramite stimolo sul nervo facciale (davanti all’orecchio) → contrazione dell’angolo della bocca, del naso e dell’occhio

IPOPARATIROIDISMO Sintomi neuromuscolari Segno di Trousseau

IPOPARATIROIDISMO Sintomi neuromuscolari Convulsioni Grande e piccolo male, convulsioni focali Deficit intellettivo Ritardo mentale nei bambini e demenza negli adulti Edema della papilla Calcificazione dei gangli della base

IPOPARATIROIDISMO Sintomi neuromuscolari Manifestazioni renali Miopatia Debolezza ed ipotonia muscolare, con normali livelli plasmatici di enzimi muscolari (specie se presente deficit di vitamia D) Manifestazioni renali Ipercalciuria per deficit di riassorbimento tubulare renale di calcio Aumento del riassorbimento di fosfati Deficit di riassorbimento di magnesio

IPOPARATIROIDISMO Anomalie ossee Pz con ipoparatiroidismo idiopatico o postchirurgico: aumento della densità minerale ossea rispetto ai soggetti normali; a volte osteosclerosi ed ispessimento delle ossa craniche Pz con pseudoipoparatiroidismo: osteodistrofia ereditaria di Albright e osteite fibroso-cistica per normale risposta ossea al PTH

IPOPARATIROIDISMO Manifestazioni gastrointestinali Steatorrea da deficit di secrezione pancreatica Acloridria gastrica da ipocalcemia e/o anemia perniciosa associata all’ipoparatiroidismo autoimmune Patologie cardiovascolari Ipocalcemia acuta da chelanti trasfusioni di sangue contenenti citrato chirurgia paratiroidea ipoparatiroidismo idiopatico deficit di vit D Ipotensione Ridotta performance cardiaca (fino allo scompenso) Prolungamento dell’intervallo QT all’ECG

IPOPARATIROIDISMO Manifestazioni cutanee Cute secca, grinzosa, talvolta iperpigmentata, con eczema, dermatite, psoriasi Capelli sottili, fragili, radi con aree di alopecia Unghie fragili con solchi trasversali Tali alterazioni sono reversibili con il ripristino della normocalcemia La moniliasi si verifica nell’ambito di un ipoparatiroidismo idiopatico, come componente della sindrome autoimmune polighiandolare di tipo 1 Cataratta Dentizione difettosa

IPOPARATIROIDISMO DIAGNOSI Esami di primo livello dosaggio di : calcemia (corretta per le proteine totali), fosforemia, PTH intatto, creatininemia Rx estremità arti superiori ed inferiori rx cranio eeg ecg visita oculistica

IPOPARATIROIDISMO DIAGNOSI Esami di secondo livello ·   test di infusione e.v. di PTH: Si basa sulla infusione per via parenterale di 100 U di PTH 1-34 sintetico umano (attualmente di difficile reperimento) e sul dosaggio, su campioni di sangue e di urine raccolti a livello basale e dopo tempi standardizzati, rispettivamente di creatinina e fosforemia sui primi e di cAMP, fosfaturia e creatininuria sui secondi. In base all’andamento del cAMP urinario e della fosfaturia potranno essere distinti i quadri di ipoparatiroidismo, pseudoipoparatiroidismo di tipo 1, pseudo-pseudo-ipoparatiroidismo e pseudoipoparatiroidismo di tipo 2.

IPOPARATIROIDISMO DIAGNOSI Esami di secondo livello test di infusione e.v. di Magnesio : Vengono somministrati 10 mEq di Magnesio endovena in 1-2 minuti. Se l'ipoparatiroidismo è secondario alla ipomagnesemia i livelli di PTH intatto aumentano al di sopra del range di normalità entro 1-2 minuti indagini di biologia molecolare

IPOPARATIROIDISMO DIAGNOSI Bassi livelli plasmatici di calcio totale (sono normali in caso di ipoalbuminemia!) Bassi livelli plasmatici di calcio ionizzato Bassi livelli plasmatici di magnesio (l’ipomagnesemia induce resistenza al PTH) Bassi livelli plasmatici di fosfati Bassi livelli plasmatici di PTH Bassi livelli plasmatici di Vit D

supplementazione orale di calcio IPOPARATIROIDISMO TERAPIA   Ipoparatiroidismo Pseudoipoparatiroidismo IRC Difetti del metabolismo della vit. D Vitamina D + supplementazione orale di calcio

IPOPARATIROIDISMO TERAPIA Nelle forme croniche di ipocalcemia il trattamento di elezione è rappresentato dalla somministrazione di sali di calcio (1000-2000 mg/die) e di vitamina D Sono preferiti i metaboliti attivi (calcitriolo e 1 idrossi-vitamina D) con una più rapida reversibilità dell'effetto farmacologico in caso di sovradosaggio. Le dosi utilizzate variano da 0.5-2 mcg/die a tempo indeterminato al fine di mantenere la calcemia fra 8 e 9 mg/dl ed in modo da prevenire le crisi ipocalcemiche ed alcune complicanze (quali l’insorgenza precoce della cataratta) L'individuazione della dose più adeguata è resa spesso complessa dalla comparsa di franca ipercalciuria per livelli normali di calcemia. In tal caso può essere utile la somministrazione di un diuretico tiazidico che aumenta il riassorbimento tubulare di calcio Una eventuale ipomagnesemia richiede il supplemento di sali di magnesio.   Il controllo dell’iperfosforemia può essere effettuata con antiacidi, che riducono l’assorbimento del fosforo, es idrossido di alluminio 1-2 gr /die

IPOPARATIROIDISMO TERAPIA Crisi ipocalcemica : Calcio gluconato ev In presenza di crisi ipocalcemica grave è necessaria la somministrazione di calcio per via parenterale: 10-20 ml di calcio gluconato al 10% (a goccia lenta) e quindi soluzioni glucosate al 5% contenenti 0.5-1 mg/kg/h di gluconato di calcio Nel caso in cui coesista ipomagnesemia, sarà necessario reintegrare adeguatamente anche questo ione