La terapia farmacologica dell’obesità RIMINI 16/06/2018 Dottoressa Cristina Trojani UO Medicina ed Angiologia Ospedale Ceccarini Riccione

Caratteristiche dell'obesità come malattia L'obesità è una malattia cronica. L'obesità ha molte cause. La guarigione è rara; il controllo parziale è realistico. Il calo di peso è lento. La recidiva è comune. l recupero del peso può essere lento, ma spesso è rapido. I farmaci non agiscono se non si assumono. Il trattamento è spesso più frustrante della malattia di base

Approccio clinico all’obesità: la piramide La terapia farmacologica. Aumenta il numero dei responder alla dieta Favorisce le modifiche dello stile di vita Aumenta la risposta alla dieta Miglioramento delle comorbilità

Eat Weight Disord. 2016 Jun;21(2):305-7. doi: 10 Eat Weight Disord. 2016 Jun;21(2):305-7. doi: 10.1007/s40519-016-0279-3. Epub 2016 Apr 21. Sharma AM. Int J Obes (Lond). 2009 Mar;33(3):289-95. doi: 10.1038/ijo.2009.2. Epub 2009 Feb 3.

Efficacia dei trattamenti non chirurgici I maggiori vantaggi nel mantenimento del peso sono stati osservati con i farmaci anti-obesità e sostituti del pasto. Tutte gli approcci dietetici hanno dato simili risultati. Esercizio fisico e integratori alimentari non hanno mostrato alcuna efficacia.

Risultati nel lungo periodo

Farmaci autorizzati per il trattamento dell’obesità da parte della FDA e da parte dell’AIFA/EMA al 2017 Farmaco Autorizzato FDA Autorizzato AIFA/EMA Fentermina SI NO/presente in UK Dietilpropione NO/presente in Germania e UK Fendimetrazina NO/presente in Belgio Mazindolo NO Orlistat Sibutramina Lorcaserina Autorizzazione a EMA: rinuncia Fentermina/Topiramato Non Autorizzata da parte di EMA Naltrexone/bupropione Liraglutide

ORLISTAT

Meccanismo d’azione di orlistat Inibitore selettivo delle lipasi gastrointestinali. L’attività lipasica viene inibita fino al 30% (120 mg). Fino al 30% dei trigliceridi introdotti con la dieta non viene quindi digerito e rimane nel lume intestinale. Anche l’assorbimento del colesterolo viene ridotto perché: Il colesterolo ha bassa solubilità nelle soluzioni dei sali biliari; essa aumenta in maniera direttamente proporzionale alla quantità di acidi grassi liberi e di monogliceridi presenti. Orlistat riduce la quantità degli acidi grassi liberi e dei monogliceridi nell’intestino riducendo, pertanto, la solubilità e l’assorbimento conseguente del colesterolo. Orlistat, induce un aumento di una fase lipidica non assorbibile come tale in cui un lipide poco polare come il colesterolo può distribuirsi. Dopo l’interruzione del trattamento, il contenuto di grasso nelle feci ritorna generalmente ai livelli pre-trattamento entro 48-72 ore.

ORLISTAT Differenza media di perdita di peso tra Orlistat e Placebo è di 2.89 Kg Riduce i livelli di HbA1c e lipidi circolanti Nei pazienti con DMT2 riduce glicemia ed insulinemia In commercio 2 formulazioni : Cp 120 mg 1x3 die con ricetta ripetibile Cp 60 mg (OCT)

XENICAL in the Prevention of Diabetes in Obese Subjects (XENDOS) Study A randomized study of orlistat as an adjunct to lifestyle changes for the prevention of type 2 diabetes in obese patients 3304 pz con BMI > 30 e normale ( 79%) o ridotta tolleranza ai CHO ( 21%)seguiti per 4 anni

Eventi avversi di orlistat Le reazioni avverse ad orlistat sono prevalentemente a carico dell’apparato gastrointestinale e sono correlate all’effetto farmacologico del medicinale sull’inibizione dell’assorbimento dei grassi ingeriti. Le reazioni avverse gastrointestinali con orlistat sono state generalmente lievi e transitorie. Si manifestano generalmente in fase precoce di trattamento (entro 3 mesi) e la maggior parte dei pazienti ha manifestato solo un episodio. Il consumo di una dieta povera di grassi tende a diminuire la probabilità di sviluppare reazioni avverse gastrointestinali. L’uso di Orlistat può essere associato a calcoli renali in paziente con malattie renali croniche

LIRAGLUTIDE

LIRAGLUTIDE Analogo del GLP-1 ( sostituzione Lys=>Arg e palmitico => ac glutammico). Monosomministrazione giornaliera ( 3 mg/die) Aumenta la secrezione di Insulina Riduce quella del Glucagone Stimola la rigenerazione della Beta Celllula Riduce l’apoptosi Rallenta lo svuotamento gastrico Riduce la glicemia SENZA dare ipoglicemie

Liraglutide effects on hypothalamic neurons involved in appetite regulation POMC/CART Satiety NPY/AgRP Hunger Arcuate Nucleus POMC/ CART NPY/ AGRP Liraglutide Secher et al. J Clin Invest 2014;124:4473–88

Effect of liraglutide in obese subjects with moderate to severe OSA SCALE: Satiety and Clinical Adiposity.Liraglutide Evidence in non diabetic and diabetic subjects SCALE Obesity and Prediabetes (1839) SCALE Maintenance (1923) Liraglutide 3.0 mg n=2487 Liraglutide 3.0 mg n=212 Liraglutide 3.0 mg n=212 Weight management & delayed onset of diabetes Prevention of weight regain Placebo n=1244 Placebo n=210 Placebo n=210 SCALE Diabetes (1922) SCALE Sleep Apnoea (3970) Durata 32 ws Liraglutide 3.0 mg n=423 Liraglutide 3.0 mg n=180 Liraglutide 3.0 mg n=180 Effect of liraglutide in obese subjects with moderate to severe OSA Weight management in Liraglutide 1.8 mg n=211 type 2 diabetes Placebo n=179 Placebo n=179 Diabetologia, 2014, 57 Suppl 1 Int J Obes 2013:1443-1451

Weight loss across SCALE trials SCALE Obesity & Prediabetes1 56 weeks; N=3,731 SCALE Diabetes2 56 weeks; N=844 SCALE Sleep Apnoea3 32 weeks; N=308 SCALE Maintenance4 12-week run-in, 56 weeks; N=420 0.2% 1.6% 2.0% 2.6% 5.9% 5.7% 6.2% 8.0% 63.2 27.1 49.9 13.8 50.5 21.8 46.3 18.5 Liraglutide 3.0 mg Placebo Weight loss at end of trial % subjects achieving ≥5% weight loss Diabetologia, 2014, 57 Suppl 1 Int J Obes 2013:1443-1451

Pazienti responders nel trial SCALE Placebo Liraglutide 3.0 mg >10% weight loss ≥5% weight loss p<0.0001 100 100 Proportion of subjects (%) Proportion of subjects (%) 80 80 63.2 60 60 p<0.0001 40 40 33.1 27.1 20 20 10.6 Fujioka et al. Diabetologia 2014;57(Suppl. 1):Abstract 904-P

N Engl J Med. 2016 Jun 13.

LEADER: EFFETTO SULLA MORTALITA’ N Engl J Med. 2016 Jun 13.

Bupropione-Naltrexone

Bupropione – Naltrexone Il Bupropione è un inibitore del reupake di dopamina e noradrenalina Il Bupropione è un farmaco presente in commercio da 30 anni 1985 e 1989 come SR Viene principalmente utilizzato (AIC) nella depressione e come supporto nell’interruzione del fumo La posologia comunemente impiegata è di 300 mg al giorno e la dose massima giornaliera approvata è di 450 mg Il Naltrexone è un farmaco presente in commercio dal 1984 Viene principalmente utilizzato (AIC) nella dipendenza da alcool o oppiacei La posologia comunemente impiegata è di 50 mg/die Il Naltrexone è un antagonista oppiaceo con una forte affinità per i recettori µ-opioids La biodisponibilità della somministrazione orale è del 5- 40 % L’eliminazione è prevalentemente renale

Bupropione – Naltrexone: Meccanismo d’azione IL Bupropione stimola i neuroni POMC che rilascianoa alfa MSH L’alfa MSH , a sua volta legandosi ai recettori MC4, induce a cascata un aumento della spesa energetica ed una riduzione dell’introduzione di cibo l antagonista MOP-R (NALTREXONE) I neuroni POMC rilasciano simultaneamente Beta endorfina che svolge un feedback negativo sui neuroni POMC stessi Il naltrexone blocca questo feed-back negativo, consentendo una più protratta stimolazione dei neuroni POMC POMC Stimolo (BUPROPIONE)

Bupropione – Naltrexone: tollerabilità e sicurezza Gli eventi avversi più comuni sono stati > 10% Nausea (32,5%) Stipsi (19,8%) Cefalea (17,6%) Vomito (10,6%) Gli eventi avversi più gravi osservati in tutto il programma COR Colecistite Convulsioni IMA Vertigini Anche se la nausea è stata la causa più frequente di abbandono dello studio, nella maggior parte dei pazienti in cui si è manifestata è stata lieve-moderata e transitoria.

Effect of Naltrexone-Bupropion on Major Adverse Cardiovascular Events in Overweight and Obese Patients With Cardiovascular Risk Factors: A Randomized Clinical Trial JAMA. 2016;315(10):990-1004. doi:10.1001/jama.2016.1558

CONCLUSIONI -1 Dopo 12 settimane della dose piena di terapia, occorre valutare la risposta clinica. Se vi è 5% o più di perdita di peso, continuare la terapia. In questi soggetti, ci si può aspettare un’ulteriore perdita di peso, soprattutto nei primi 6 mesi di terapia. Se questo obiettivo non è raggiunto, andrebbe interrotto il farmaco per passare a una diversa terapia

CONCLUSIONI-2 L’obesità è una malattia cronica. Il mantenimento di un calo ponderale adeguato (5-10%) è un obiettivo difficile da mantenere in una quota consistente di pazienti. La terapia farmacologica del controllo ponderale è importante perché permette a un numero maggiore di soggetti obesi di raggiungere gli obiettivi prefissati. I farmaci attualmente in commercio hanno dimostrato di essere efficaci e sicuri.

GRAZIE PER L’ATTENZIONE