L’Utilizzo del rFVIIa nel Trattamento Farmacologico dell’Emorragia Cerebrale Anne Falcou, MD, PhD UTN - Policlinico Umberto I - Roma

EMORRAGIE INTRACEREBRALI

Ipertensione arteriosa Rottura di una piccola arteria penetrante Emorragia profonda Ipertensione arteriosa Rottura di una piccola arteria penetrante

Rimozione Chirurgica dell’Ematoma Meta-analisi – Fernandes et al. Fino a pochi anni fa …2000 Rimozione Chirurgica dell’Ematoma Meta-analisi – Fernandes et al. Emorragia sopratentoriale Nessun beneficio in termini di sopravvivenza e disabilità

Fino a pochi anni fa …2005 Rimozione Chirurgica dell’Ematoma STICH International Surgical Trial in Intracerebral Haemorrhage - 1033 pazienti - Emorragia sopratentoriale entro 72 ore - Nessun beneficio in termini di sopravvivenza e disabilità rispetto alla gestione medica

Rimozione Ultra-precoce dell’Ematoma Fino a pochi anni fa …2001 Rimozione Ultra-precoce dell’Ematoma Morgenstern et al - Entro 4 ore esordio - Sospeso dopo 11 pazienti per eccesso di ri-sanguinamenti e decesso (3/4 pz) nel gruppo operato in emergenza

Rimozione Chirurgica dell’Ematoma Fino a pochi anni fa … 2006 Rimozione Chirurgica dell’Ematoma Ematoma cerebellare > 3 cm, in deterioramento neurologico o segni di compressione del tronco e idrocefalo Ematoma lobare > 50 cm3, in deterioramento rapido per compressione ventricolare o erniazione

Fino a pochi anni fa …2006 Terapia Medica Ricovero in Stroke Unit Controllo PA entro 170/110 mmHg Prevenzione e trattamento delle complicanze (edema cerebrale, crisi epilettiche, TVP, …)

Non-traumatic ICH is the DEADLIEST, MOST DISABLING and LEAST TREATABLE form of Stroke

Tassi più elevati di Mortalità di tutti gli ICTUS Mortalità a 1 mese 35-52% Mortalità a 3 mesi 29% (studio F7ICH-1371) Mortalità a 6 mesi 37% (studio STICH) Mortalità a 5 anni: 90%

Tassi più elevati di Morbidità di tutti gli ICTUS Tasso di Indipendenza a 1 mese: 10% Tasso di Indipendenza a 6 mesi: 20% I 2/3 dei sopravvissuti non raggiungerà MAI l’indipendenza

Arterie Lenticulostriate

AUMENTO precoce del SANGUINAMENTO Brott et al. Stroke 1997 Studio prospettico, 103 pazienti, ICH spontanea, entro 3 ore Il volume aumenta del 33% nel 26% dei casi entro 3 ore + nel 12% durante le successive 20 ore 2/3 casi entro 1 ora dalla prima TC

Haematoma growth occurs in first few hours post-stroke Brott et al (1997): 38% frequency of haematoma growth (>33% increase in size) in ICH patients scanned within 3 hours of onset In 2/3 of cases, growth was already detected within 1 hour of the baseline scan! Brott T et al. Stroke 1997;28:1–5

AUMENTO precoce del SANGUINAMENTO Brott et al. Stroke 1997 Associato ad un peggioramento clinico significativo e ad un trend verso una scarsa prognosi Nessun predittore clinico né radiologico della crescita dell’ematoma

Aumento precoce dell’ICH: sanguinamento multifocale dei piccoli vasi perforanti

Aumento precoce dell’ICH: sanguinamento multifocale dei piccoli vasi perforanti Kazui et al, 1996 Studio retrospettivo Crescita dell’ematoma è significativamente associata a morfologia irregolare di questo

Aumento precoce dell’ICH: sanguinamento multifocale dei piccoli vasi perforanti Mayer et al, 1998 Studio TC + SPECT Confluenza di multiple emorragie alla periferia dell’ematoma in una zona di basso flusso

Early haematoma growth: addition of peripheral haemorrhages

Condition at 30 days (Oxford Handicap Scale) ICH volume is a powerful determinant of 30-day outcome Volume of ICH (cm3) FULL RECOVERY Condition at 30 days (Oxford Handicap Scale) DEAD Good recovery with volume >30 mL does not occur Broderick JP et al. Stroke 1993;24:987–93

New Engl J Med 2005;352:777-785

rFVIIa boosts thrombin generation on activated platelets – to work we need bloodflow through the ICH bleeding.

F7ICH-1371 trial design: multicentre, randomised, double-blind, parallel group, placebo-controlled trial <3 hours ≤60 mins 24 hours 90 days Placebo n=100 Clinical outcome Mortality mRS Barthel Index GOSE NIHSS GCS EuroQOL rFVIIa 40 µg/kg n=100 Efficacy Percent change in ICH volume at 24 hours n=400 patients randomised Baseline CT scan rFVIIa 80 µg/kg n=100 Safety Adverse events until discharge Serious adverse events until Day 90 CTs performed at baseline, 24 and 72 hours rFVIIa 160 µg/kg n=100 CT, computerised tomography; EuroQOL, European Quality of Life; GCS, Glasgow Coma Scale; GOSE, Extended Glasgow Outcome Scale; mRS, modified Rankin Scale; NIHSS, National Institutes of Health Stroke Scale

Mean ICH volume ICH Volume ( mL) 35 30 25 BASELINE 24 HOURS 72 HOURS PLACEBO 40 µg/kg 80 µg/kg 160 µg/kg 30 ICH Volume ( mL) 25 BASELINE 24 HOURS 72 HOURS 20

Mortality rate Placebo P value* 29% 0.16 19% 18% Relative reduction 40 µg/kg 80 µg/kg 160 µg/kg P value* 29% 0.16 19% 18% Relative reduction 34% 38% P=0.025 combined rFVIIa versus placebo (post-hoc analysis) * Chi-square test

mRS at Day 90 Mean mRS 4.1 3.6 3.3 3.4 mRS 4–6 69% 55% P=0.018 49% Placebo 40 µg/kg 80 µg/kg 160 µg/kg Mean mRS 4.1 3.6 3.3 3.4 mRS 4–6 69% 55% P=0.018 49% P=0.008 54% P=0.023 Cumulative odds ratio* 1.0 (ref) 2.2 (1.1–4.0) 2.4 (1.3–4.6) 2.1 (1.1–4.1) NNT 7.1 5.0 6.7 *Controlling for age and baseline ICH volume, location and mRS score NNT = number needed to treat to avoid one death or severe disability outcome

Barthel Index at Day 90 Placebo 40 µg/kg 80 µg/kg 160 µg/kg Median 25.0 55.0 P=0.069 67.5 P=0.011 P=0.015 Barthel index: 100 = independent in activities of daily living (ADLs), 0 = completely dependent Dead patients were assigned a BI score of 0 P values refer to Wilcoxon Rank-Sum test

Thromboembolic SAEs 23 patients experienced 26 events Frequency of thromboembolic SAEs Placebo 40 µg/kg 80 µg/kg 160 µg/kg P value* 2% 6% 4% 10% 0.12 * Fisher’s exact test

rFVIIa for acute ICH Significantly reduces haematoma growth in a dose-dependent fashion Reduces mortality and significantly improves global functional outcome (mRS and Barthel Index) at 90 days

FAST: trial ID F7ICH-1641 Randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre, parallel-group confirmatory efficacy and safety trial of activated recombinant factor VII (NovoSeven®/Niastase®) in acute ICH Trial phase: IIIa

rFVIIa … polvere magica???