Canali ionici come bersagli molecolari dei farmaci

Canali ionici come bersaglio dei farmaci - Canali voltaggio dipendenti. - Canali attivati da ligandi. - Canali che rilasciano Ca2+ posti su reticolo endoplasmatico o sulla membrana (comprendono i canali attivati dal calcio accumulato)

Architettura molecolare dei canali ionici

Canali ionici come bersaglio di farmaci

Meccanismo d’azione dei farmaci: aspetti cellulari, contrazione e secrezione

Meccanismo d’azione dei farmaci: aspetti cellulari Meccanismi che regolano la concentrazione intracellulare di calcio. Eccitazione cellulare. Contrazione muscolare. Secrezione e rilascio di mediatori chimici.

Regolazione del calcio intracellulare

Incremento della concentrazione intracellulare di Ca2+ in risposta all’attivazione recettoriale

Tipi e funzioni dei canali per lo ione Ca2+

Tipi e funzioni dei canali per lo ione Ca2+

Regolazione del calcio: concetti chiave (1) Concentrazione intracellulare di calcio svolge una funzione importante nel regolare le funzioni cellulari. Il calcio intracellulare viene regolato da: - ingresso di Ca2+; - estrusione di Ca2+; - scambio di Ca2+ tra citosol, reticolo endoplasmatico e sarcoplasmatico e mitocondri.

Regolazione del calcio: concetti chiave (2) - Varie vie contribuiscono all’ingresso del Ca2+ nelle cellule, come i canali per il Ca2+. - L’estrusione del Ca2+ dipende principalmente da una pompa del calcio ATP dipendente e dallo scambiatore Na+/Ca2+. - Ioni Ca2+ vengono captati attivamente e depositati dal reticolo endoplasmatico/sarcoplasmatico.

Regolazione del calcio: concetti chiave (3) Gli ioni Ca2+ vengono rilasciati dai siti di deposito da IP3 o dall’aumento di Ca2+ (recettori RyR). La deplezione del Ca2+ nei siti di deposito promuove l’ingresso di Ca2+ attraverso la membrana.

Le slides successive sono facoltative

Eccitazione cellulare

Eccitazione cellulare L’eccitabilità rappresenta la capacità della cellula di attivare una risposta elettrica di tipo rigenerativo tutto o nulla in seguito alla depolarizzazione della sua membrana (potenziale d’azione). Cellule neuronali Cellule muscolari Cellule ghiandole endocrine

Bilancio ionico di una cellula «a riposo»

Separazione delle correnti di Na+ e K+ nelle membrane nervose

Comportamento dei canali di Na+ e K+ durante la conduzione del potenziale d’azione

Canali ionici associati con effetto eccitatorio o inibitorio delle membrane ed effetto di alcuni farmaci o di altri agenti

Canali ionici come bersaglio di farmaci

Siti di azione di farmaci e di tossine che modulano l’azione di canali coinvolti nella generazione del potenziale d’azione

Stati «a riposo», «attivati» e «inattivati» dei canali voltaggio dipendenti, esempio del canale del Na+

Uso dipendenza Dopo che il potenziale d’azione è passato, molti canali del sodio si trovano nello stato inattivato. La membrana è temporaneamente refrattaria anche se il potenziale torna a livelli normali. I farmaci che bloccano i canali del Na+ come anestetici locali, antiaritmici ed antiepilettici mostrano affinità selettiva per uno di questi stati funzionali del recettore.

Stati «a riposo», «attivati» e «inattivati» dei canali voltaggio dipendenti, esempio del canale del Na+ Anestetici locali Anti-aritmici Anti-epilettici

Interazione degli anestetici locali con i canali del sodio

Voltaggio dipendenza I farmaci che bloccano il canale del Na+ a pH fisiologico si trova in forma cationica. Il gradiente di voltaggio della membrana influenza quindi la loro attività. Tali farmaci bloccano il canale dall’interno e la loro azione inibitoria viene favorita dunque dalla depolarizzazione.

Uso dipendenza / voltaggio dipendenza Questi fenomeni sono importanti per alcuni farmaci: favoriscono l’inibizione delle cellule con alta frequenza di scarica ma non quelle con bassa frequenza = fenomeno utile per anti-aritmici ed anti-epilettici.

Eccitazione – contrazione nei muscoli scheletrico, cardiaco e liscio

Meccanismi che controllano la contrazione ed il rilasciamento della muscolatura liscia

Ruolo dell’esocitosi, del rilascio mediato da trasportatori e della diffusione nel rilascio di mediatori

Meccanismi per il trasporto ionico a livello dell’epitelio