Immunoterapia per i tumori di cervice ed endometrio: dove va la ricerca?? Discussione

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Immunoncology is the new black! It is an long story: (early 80s) T- cell can recognize new epitopes generated by mutations… It is a matter of evolution: evolution=diversity (advantage!)= more likely to be caught by immune-sys Clinical trials are showing their (IOT) best across several tumour types.

What’s wrong with Endometrial and Cervical Cancer?

What’s (potentially) wrong? EC is an immunogenic tumour!(?) PD1/PDL1 is frequently expressed in the microenvironment surrounding EC! EC produces enough neo-antigens….

Please…..they are only phase 1/2 trials! So what… Please…..they are only phase 1/2 trials!

MITO END 3: DISEGNO DELLO STUDIO Studio multicentrico di fase II, randomizzato di confronto tra Carboplatino/Paclitaxel vs Carboplatino/Paclitaxel/Avelumab nel trattamento del carcinoma endometriale avanzato(FIGO III-IV) o recidivato ARM A Carboplatin AUC5 + Paclitaxel 175mg/mq q21 days for 6-8cycles Newly diagnosed or recurrent * EC FIGO stage III-IV MITO28/MANGO OV4 è uno studio multicentrico di fase II, non randomizzato atto a valutare sicurezza ed efficacia di Pembro nel trattamento chemioterapico di I linea in associazione a Carboplatino /Paclitaxel ed a mantenimento in monoterapia in donne affette da carcinoma ovarico, primitivo peritoneale o delle tube di Falloppio in stadio avanzato (FIGO III B-C-IV), o in recidiva chemio naive non candidate a ricevere Bevacizumab (per controindicazioni, rifiuto del paziente o scelta del clinico). Le pazienti riceveranno Pembrolizumab alla dose di 200mg d1q21, in associazione a Carboplatino /Paclitaxel d1q21 per 6 cicli ed a mantenimento come monoterapia fino ad un massimo di 22 cicli, PD o tossicità inaccattabile Nel nostro studio MITO28/MANGO OV4 il Pembro verrà somministrato alla dose di 200mg con schedula trisettimanale. Il razionale dell’utilizzo di una schedula a dose fissa deriva da simulazioni effettuate su modelli di PK di popolazione che hanno mostrato che la dose fissa di 200 mg ogni 3 settimane consente un’esposizione 1) perfettamente compatibile con quella ottenuta con la dose di 2 mg / kg ogni 3 settimane, 2) consente di mantenere esposizioni individuali del paziente nel range di espoizioni stabilite nel melanoma ed associate alla migliore efficacia singole esposizioni pazienti nell'intervallo di esposizione stabilito nel melanoma associato con risposta massima efficacia e e 3) manterrà l’esposizione del singolo paziente 3) manterrà esposizione pazienti individuo all’interno della gamma di esposizione stabilita nel melanoma considerate ben tollerate e sicure. Non è noto, ad oggi, il profilo di sicurezza della combinazione carboplatino/paclitaxel/pembrolizumab, sono in corso studi in differenti neoplasie tra cui il NSCLC (NCT01840579), atti a valutarne la tollerabilità. In tal senso, un comitato indipendente di monitoraggio dei dati (IDMC) è stato inserito nel disegno di studio per rivedere periodicamente I dati di sicurezza definiti e classificati in base ad i criteri CTCAE versione 4.0. L’insieme di questi obiettivi consentirà di decidere se questo nuovo approccio sia promettente al punto da supportare lo sviluppo del farmaco in studi di fase III su una popolazione più ampia. R ARM B Carboplatin AUC5 + Paclitaxel 175mg/mq q21 days + Avelumab 10mg/kg q21 days for 6-8cycles Avelumab 10mg/kg q14 day until disease progression or unacceptable toxicity 1:1  Campione arruolamento= 120 pts N° centri partecipanti = 20 Durata stimata= 60 mesi * prior chemotherapy completed at least 6month prior registration MITO END 3 protocol

Surprisingly…

B.Monk 2018

Of Note… B.Monk 2018

ImmunOncology: a Cautionary Tale Too often a mix of a dramatic unmet need (i.e. EC or Cervix) + a tremendous promise (IO) lead to “easily- translated-research” Approval after phase 1 is envisioned by someone as the cure to the bad drug development Pembro (an outstanding drug) has been cleared by FDA based on Keynote 001 (FIH that reached 1000 its) We still need data from GOOD (randomised) research…

Is post-phase 1 accelerated approval really an advantage? Use of Dose Expansion Cohorts in ph1 trials increased from 12% (2006) to 38% (2011)1 Efficacy is the main outcome in 33% of these1 Average phase 1 sample size increased from 34 (1988- 1992) to 72 patients (2008-2012)2 3% of the first-in-human (2010-2015) included a DEC of ≥100 pts with 1%≥1000 pts. (FDA’s Review) 62% of the phase 1 trials doesn’t have a sample size justification for the DEC2 1Manji et al JCO;2013 (31),4260-67 2Dahlberg et al JNCI; 2014(106), 1-7

ImmunOncology: a Cautionary Tale Too often a mix of a dramatic unmet need (i.e. EC or Cervix) + a tremendous promise (IO) lead to “easily- translated-research” Approval after phase 1 is envisioned by someone as the cure to the bad drug development We still need data from GOOD (randomised) research…

Thanks