TREOSULFANO E FLUDARABINA: UN REGIME DI CONDIZIONAMENTO MIELOABLATIVO A RIDOTTA TOSSICITÀ NEL TRAPIANTO ALLOGENICO DI CELLULE STAMINALI EMATOPOIETICHE Carlo Messina Istituto Scientifico H. San Raffaele Milano Convegno Regionale SIE Senigallia (AN) 23-24 Ottobre 2008

Treosulfano da I Fitchner et al. Eur J Cancer 2003

Obiettivi dello studio Obiettivi primari Efficacia  Attecchimento Sicurezza  Incidenza di eventi avversi di grado 3 e 4 (CTC) tra G -6 e G +28 Obiettivi secondari Efficacia  DFS – OS – RI – Chimerismo in G +28 e G +100 Sicurezza  NRM in G +28, G +100 e incidenza cumulativa di NRM Incidenza cumulativa e della severità di aGvHD e cGvHD Incidenza riattivazione EBV

Criteri di inclusione Disponibilità di un donatore familiare HLA-identico (MRD) o donatore non familiare HLA-identico (MUD). Identità HLA definita dai loci A, B, DRB1, DQB1 Caratteristiche del “graft” (cellule non manipolate) - sangue midollare: 2-10 x 106 CD34+/kg BW ricevente >2 x 108 cellule nucleate/kg BW ricevente - sangue periferico: 4-10 x 106 CD34+/kg BW ricevente Età >18 e <70 anni (65 per MUD) Karnofsky Index >80% Adeguata contraccezione in pazienti di sesso femminile in età fertile Consenso informato

Condizionamento per MRD -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 +1 +2 Treosulfano 14 g/m2 per 3 gg Ciclosporina-A + MTX “short term” Fludarabina 30 mg/m2 per 5 gg PBSC: 4-10 x106 CD34+

Condizionamento per MUD -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 +1 +2 Treosulfano 14 g/m2 per 3 gg Ciclosporina-A + MTX “short term” Fludarabina 30 mg/m2 per 5 gg ATG-Fresenius 10 mg/kg PBSC: 4-10 x106 CD34+ Rituximab 500 mg

Caratteristiche dei pazienti Età mediana: 49 anni (range 23-69) HCTI-CI mediano: 1 (range 0-7) Diagnosi: AML 19, sAML 8, MDS 9, MMM 4, ALL 11, NHL 16, CLL 4, MM 4, HD 2

Stato di malattia al trapianto early advanced totale AML 12 7 19 sAML 4 8 MDS 1 9 MMM - ALL 11 NHL 15 16 CLL MM HD 2 36 41 77

Tipo di donatore early advanced totale MRD 24 17 41 MUD 12 36 77

Attecchimento e chimerismo Attecchimento: 74 pazienti (96%) Mediana di granulociti neutrofili > 0.5 x109/L: 16 giorni (range 9-29) Mediana di piastrine > 50 x109/L: 15 giorni (range 9-116) Chimerismo full donor +28: 97% dei pz (n=74) Chimerismo full donor +100: 95% dei pz (n=56)

Tossicità extra-ematologica Grado I Grado II Grado III Grado IV Tossicità gastroenterica 7 5 - Tossicità epatica 15 9 Tossicità cardiaca Tossicità renale 1 Tossicità neurologica

Efficacia antineoplastica Pazienti con malattia attiva (n=38) 27 pazienti (70%): RC 6 pazienti (16%): RP/SD 4 pazienti (10%): PD precoce

Non Relapse Mortality Overall MRD vs. MUD p=0.02 2-y NRM = 15% (95% C.I. 10-19%) 27% 6% NRM_REL NRM_REL

Graft versus Host Disease GvHD acuta GvHD cronica cGvHD = 36% aGvHD II-IV = 20% Grade II-IV Grade III-IV MRD 7 (9%) 3 (4%) MUD 6 (8%) Limited Extensive MRD 10 (18%) 2 (4%) MUD 3 (5%) 1 (2%)

Relapse Incidence Overall Early vs. Advanced p=0.05 51% 2-y REL = 35% (95% C.I. 29-41%) 20% REL_NRM REL_NRM

Disease Free Survival Overall Early vs. Advanced 69% 2-y DFS = 47% (95% C.I. 40-54%) 28% p=0.0001 DFS DFS

Overall Survival Overall Early vs. Advanced 89% 2-y OS = 68% (95% C.I. 62-74%) 46% p=0.03 Death_day Death_day

Overall Survival Influenza dell’età Influenza dell’HCTI-CI 94% 67% 57% 61%, n=38 55% 59% p= n.s. p= n.s. 1 2 3 4 < 50 anni ≥ 50 anni

Conclusioni Ottimo attecchimento con chimerismo full-donor sin dal G +28 Elevata efficacia e ridotta tossicità Maggiore NRM in MUD Significativo impatto dello stato di malattia al trapianto per RI, DFS e OS Nessuna influenza dell’età e del HCTI-CI sull’outcome

…grazie F. Ciceri J. Peccatori A. Ruggeri A. Crotta Bolzano Milano IEO UTMO hSR F. Ciceri J. Peccatori A. Ruggeri A. Crotta Bolzano Milano IEO Cuneo Bergamo Cagliari Roma Umberto I Roma SC Potenza Pisa Reggio Calabria Catania San Giovanni Rotondo Udine