Diagnosi genetica preimpianto 1°1° Congresso Nazionale Procreazione Medicalmente Assistita Firenze 23-24 Febbraio 2018 Diagnosi genetica preimpianto (informazione e non-informazione) Faustina lalatta Faustina Lalatta Medico genetista, esperto di diagnosi prenatale

Biobanca dei gameti ed embrioni Clinica Pediatrica UO Sterilità Biobanca dei gameti ed embrioni E. Somigliana Centri clinici di riferimento malattie rare UOSD di Genetica medica Centro di Diagnosi prenatale e terapia fetale N. Persico UO di neonatologia e TIN F. Mosca Contesto dove lavoro. Il contesto determina il modo di pensare e di agire. Pur nel rispetto delle buone pratiche cliniche. Laboratorio di Genetica M. Seia

Secondo me è l’aspetto più difficile : una vera sfida RIUSCIRE AD INFORMARE IN MODO COMPLETO E NEUTRALE IN VISTA DELLA PGT Secondo me è l’aspetto più difficile : una vera sfida

Dati del nostro centro per DP e PGT . Screening primo trimestre (ticket) circa 2000 / anno . cfDNA test (solvenza) circa 900/ anno . Procedure invasive (CVS + LA) (esenti) circa 1000/anno . Dal 2016 PGT-M per talassemia, fibrosi cistica ed emofilia anche per coppie fertili circa 50/anno (su un totale di 1300 cicli PMA) senza costi per l’utente perché rimborsati nell’ambito del DRG della PMA

Casi trattati con PGT-M 2016-17 Malattia Thal FC Numero 56 36 No figli 50% 48% Figli affetti 0 42% Precedenti AT 33% 10% Abbandono PGT 3 4 Gravidanze spontanee 4 1 Age-range donna 21-45 27-44

DP versus PGT-M consideriamo sempre ogni aspetto? Coppia fertile a rischio mendeliano Concepimento spontaneo : 75% di probabilità di avere un figlio non affetto Coppia fertile a rischio mendeliano : concepimento mediante PMA e PGT : 25% di probabilità di avere figlio non affetto Ne discutiamo con la coppia ?

2008 La coppia giunge da un’altra regione. Consanguineità geografica Gravidanza alla 10^ settimana . Familiarità per SMA, non indagata nella coppia.

Cosa e’ cambiato in 10 anni per screening FC? Cosa chiede la coppia? Test del portatore in urgenza. POSITIVI ENTRAMBI. La coppia scopre rischio per SMA con gravidanza già alla 12^ settimana Eseguiamo la diagnosi prenatale di SMA : feto non affetto Nasce un bambino affetto da fibrosi cistica. Cosa e’ cambiato in 10 anni per screening FC?

Informare su PGT-M vs DP Indicazione clinica: è sempre chiara? Mutazioni causative e mutazioni a significato incerto Mutazioni con prognosi clinica severa o mild Screening esteso sull’embrione : Array-NGS- What else?

Con chi ci confrontiamo?? Con coppie che sono motivate dalla prospettiva di avere un figlio sano e privo di fattori di rischio. Con coppie che sottovalutano l’impegno fisico, economico e psicologico richiesto dall’uso della PGT Con coppie che in genere hanno poche occasioni per valutare la loro posizione su questioni etiche

Traeger-Synodinos J et al. LINEE GUIDA EUROPEE DP Traeger-Synodinos J et al. Eur Journal Hum Genet, 2015

Consideriamo i tre scenari Coppie a rischio di trasmettere una patologia nota Queste coppie hanno condizioni molto diverse tra loro ma sono accumunate da: -mutazione nota -RR noto -Espressione clinica abbastanza prevedibile Coppie della popolazione generale che chiedono un test di screening per escludere le patologie genetiche (Array di alcune cellule della blastocisti). Coppie identificate a rischio attraverso test del portatore eseguito “volontariamente”

Screening esteso del portatore? 23.621 condizioni genetiche catalogate 4.787 di cui è conosciuta la base molecolare Tutte da studiare?? NO….si deve selezionare un pannello

Informare sullo screening allargato del portatore ? Quale pannello? 5; 17; 70; 200; 390; 480… Eterogeneità genetica, geni modificatori Correlazione genotipo-fenotipo Trasmettere più di una malattia Come preparare la coppia agli esiti di questo test?

Attenzione alle varianti di significato incerto!! One by one or couple? Contesto : assenza di familiarità, aspettativa di identificare un eventuale rischio di trasmissione di condizione definita. Ma come indaghiamo il partner? Ricerca di rassicurazione, cioè credere nell’assenza di rischio di malattie. Attenzione alle varianti di significato incerto!!

Informare sul rischio riproduttivo : ad es Informare sul rischio riproduttivo : ad es. identificare un genitore affetto prima della PGT Del cromosoma 22 Craniostenosi ADPKD Disostosi cranio-facciali CMT

Informare su PGT-A Una tecnica che serve per selezionare gli embrioni con maggiori probabilità di impianto e non per aumentare le probabilità di impianto di un embrione. Diminuisce l’efficacia della IVF Aumenta l’efficacia della IVF: si arriva prima al risultato! Accuratezza <100% Accuratezza =100% ?

Mosaicismo Origine? Vero o artefatto? Significato patologico? Meccanismi recovery? Confinato agli annessi? Falsi Positivi? Falsi Negativi?

Daniel MacArthur ha convinto un gruppo di ricercatori a condividere i dati genetici di decine di migliaia di persone e, allargando le indagini ad una popolazione mai studiata prima, ha permesso di stabilire che almeno 47 mutazioni genetiche che credevamo associate a malattia tumorale o nedurologica, non lo sono.

Informare su PGD, altri due due esempi (coppie fertili) Effetto della PMA sulla metilazione Effetto della PMA sull’incremento di neoplasie infantili

Il tema-problema dell’informazione Linguaggio Tempo Compliance del paziente (fertile!!) Fonte dei Dati : spiegare le difformità Onestà intellettuale Commercializzazione

Si invoca sempre più la necessità di una informazione di qualità!!! EPPURE…….. Si invoca sempre più la necessità di una informazione di qualità!!!

Ottenere il consenso “inottenibile”

1/20 Ma come??? Aumento dell’incertezza nell’ interpretazione dei dati 5 su 100 Aumento dell’incertezza nell’ interpretazione dei dati 1/20 Reale incapacità di comprendere la probabilità (sia del medico che della popolazione) Esiste un patrimonio informativo a priori