Simone Gallerini Azienda USL Sud Est UOC Neurologia, Grosseto Fibrinolisi sistemica: superare le incertezze La valutazione del profilo di rischio individuale Simone Gallerini Azienda USL Sud Est UOC Neurologia, Grosseto

Valutazione del rischio individuale Rischio di disabilità residua (outcome negativo dopo percorso stroke) Assenza di miglioramento neurologico Rapido e precoce peggioramento neurologico (NIHSS>4 a 24 ore) NO fibrinolisi «Progressive» stroke SI fibrinolisi Emorragia cerebrale Progressive stroke (Assenza di ricanalizzazione) NO fibrinolisi Assenza di riperfusione spontanea SI fibrinolisi Assenza di ricanalizzazione Assenza di riperfusione (assenza di penombra) Valutazione personalizzata Predire rischio emorragico Predire risultato clinico del non trattamento Predire beneficio del trattamento Selezione del paziente per terapia endovascolare in caso di occlusione di grosso vaso «rescue»

Aiutare i clinici nel processo di decision-making Predittori di outcome nello stroke trattato con fibrinolisi Predittori di infarcimento nello stroke trattato con fibrinolisi Aiutare i clinici e pazienti/familiari nella attività di counseling della fase acuta Aiutare i clinici nel processo di decision-making Utilità nella selezione di pazienti per i Trials clinici randomizzati o per omogeneizzare il case-mix negli studi non randomizzati

Quanto tempo abbiamo per la valutazione del rischio? Emberson et al, Lancet 2014 Door to needle time 60—>30? Entry to exit time?? Onset to tPA 8 in meno su 1000 trattati con RS 0-1 Entry to tPA Stroke 2019 20 in meno su 1000 trattati con RS 0-1 Ogni 15 min di ritardo nell’infusione di t-PA

Più giovani, NIHSS più basso Dati simili in altri registri (3-13%) O emorragie Su 539 pazienti trattati 56 mimics (10,4%) Più giovani, NIHSS più basso 96% indipendenza funzionale Dati simili in altri registri (3-13%)

Trasformazione emorragica Complicanza dello stroke ischemico non limitata ai pazienti trattati con trombolisi (Parametri demografici, clinici biologici e emodinamici) MMP-9 Plasmin Tempo di riperfusione Alterazione barriera emato-encefalica Unità neuro-vascolare (endotelio-astrocita-neurone) Precoce tardiva tPA spontanea Potenziali target terapeutici Infarto emorragico (HI): infarto petecchiale senza effetto massa HI 1 (piccole petecchie) HI 2 (petecchie più confluenti Ematoma parenchimale (PH): emorragia con effetto massa PH1 (≤30% dell’area infartuata con lieve effetto massa) PH2 (>30% dell’area infartuata con significativo effetto massa oppure emorragia remota) Sintomatica versus asintomatica (HI vs PH) 6,4% 8,8% 1,7% H1 H2 PH1 PH2

Fattori di rischio per la trasformazione emorragica Clinical factors Older age: a predictor? NIHSS elevato Timing of thromboyisis Drugs prior to stroke Antiplatelet (single) (duplex ENCHANTED 0,6 mg) Anticoagulants (Heparin) (Warfarin cut-off 1,7) (NOACs) Systemic factors Hypertension Body temperature Hyperglicaemia Low LDL Fibrinogeno Imaging predictors Brain CT scanASPECTS Collaterals and perfusion MRI data (FLAIR, DWI, grasient-echo) Diffusion and Perfusion weighted imaging (“Malignant profile” – large DWI lesione volume and early reperfusion) Blood-brain barrier dysruption Leucoaraiosis Microbleeds Serological biomarkers Matrix metalloproteinases – Alteplase increases MMP9 release Plasma cellular fibronectin, Plasminogen activator-inhibitor 1 (PAI-1) Thrombin activated fibrinolysis inhibitor (TAFI) Others (ferritin, PCR) – Factor XIII Polymorfisms Hiraga et al, 2009 Paciaroni et al, 2008 Whiteley et al 2012

Non dimentichiamoci le evidenze a favore del beneficio della riperfusione MR CLEAN

Evoluzione criteri di selezione del paziente «Il passato» RCP originale CRITERI DI LABORATORIO *Somministrazione di eparina nelle precedenti 48 ore con aPTT aumentato *Paziente in trattamento con anticoagulanti orali con INR > 1,7 *Conta piastrinica < 100.000/mm3 *Glicemia < 50 o > 400 mg/dl 1) Pazienti di ambo i sessi di età compresa tra 18 e 80 anni 2) Ictus ischemico responsabile di un deficit neurologico di entità moderata (NIHSS <25) compresa l’afasia isolata (NIHSS 2-3) 3) Inizio dei sintomi entro 3 ore 4) Sintomi presenti da almeno 30 minuti e non significativamente migliorati prima del trattamento CRITERI CLINICI *Crisi convulsiva all’esordio, prima del deficit neurologico *Sospetto clinico di emorragia subaracnoidea, anche se TC normale *Qualsiasi storia di ictus e diabete concomitante *Ictus ischemico negli ultimi 3 mesi *Pregressa emorragia cerebrale *Patologia ad aumentato rischio emorragico in fase attiva *Sanguinamento in atto o recente grave *Recenti (< 10 giorni) massaggio cardiaco esterno traumatico, parto, puntura di grosso vaso sanguigno in sede non comprimibile *Recenti (< 3 mesi) intervento chirurgico maggiore o grave trauma CRITERI STRUMENTALI *Emorragia intracranica alla TC cerebrale o presenza di ipodensità precoce in più di ⅓ del territorio dell’arteria cerebrale media *Pressione art. sistolica > 185 mmHg, o pressione art. diastolica >110 mmHg non controllabile prima del trattamento

«Il presente» Linee Guida Spread Età Minor stroke Wake-up stroke Pregresso stroke

Il presente Linee Guida Spread Crisi epilettica Aspect <7 Patologie SNC Storia emorragia cerebrale

Il peso delle controindicazioni «relative» nella decisione …essendo associate a un rischio più elevato di infarcimento e peggior outcome  informare paziente e familiari.. Ma in genere da sole non bastano a non trattare…

PHr

I predittori nel processo decisionale La classe di rischio del paziente Potenziale ruolo di predittori biochimici Alvarez-Sabin J et al, 2013

>60 aa NIHSS>10 Diabete Piastrine <150000 44% 2% Ruolo? Counseling (pazienti e familiari) nel processo di dacision-making Selezionare pazienti per neuroimaging avanzato e biomarcatori? Migliore selezione in Trials 9 parametri clinici/anamnestici

Beneficio in alto rischio Stroke 2013 Stroke 2014 Beneficio in alto rischio Age 60-79 1 punto >80 2 punti NIHSS 11-20 2 punti >21 4 punti Diabete 1 punto Ipertensione 1 punto FA 1 punto Evitare strategie sistematiche di evitamento

Atteggiamento pro-attivo Medicina personalizzata Stroke severity antiplatetel Mild stroke  ragionare su «peso specifico» sintomo piuttosto che su punteggio assoluto NIHSS e sui predittori di peggioramento Severe stroke  ragionare sul concetto di «nothing to lose» e del rischio emorragico in funzione anche della tp endovascolare Anticoagulantiwarfarin, NOACs Wake-up, late-presenting and unknown time of onset stroke Plannig neuroradiologico e organizzativo Atteggiamento pro-attivo Medicina personalizzata

GOOD OUTCOME Ricanalizzazione «congruente» TIME Ricanalizzazione Riperfusione “Salvageable tissue” Circoli collaterali core penumbra IMAGING MULTIMODALE (Penombra ischemica) STROKE 2013 Begign profile Malignant profile 10% pazienti <3h –> irreversible injury

1 su 10 si ricanalizza con tPA IER-START nomogram 1 su 10 si ricanalizza con tPA

Esperienza di «real life»: Rete Stroke Grosseto-Siena Popolazione n = 78 Trattamenti Drip and ship (rescue), n (%) 62 (79,4%) Endovascolare primaria, n (%) 16 (20,6%) Anticoagulanti, n (%) 6 (37%) >4,5 ore, n (%) 7 (44%) Criterio clinico/neuroradiologico, n (%) 3 (19%) Pazienti trattati/Inviati 2016, n (%) 20/24 83% 2017, n (%) 24/27 88% 2018, n (%) 22/27 81% Cause di non trattamento Ricanalizzazione/risoluzione, n (%) 8 66% Infarcimento, n (%) 1 8% No accessi femorali, n (%) Criterio radiologico, n (%) 2 18%