Genetica della SLA Claudia Ricci III Meeting delle Neuroscienze Toscane - Viareggio, 6 Aprile 2019 Genetica della SLA Claudia Ricci Dip. Scienze Mediche, Chirurgiche e Neuroscienze Università degli Studi di Siena Siena

La Sclerosi Laterale Amiotrofica La SLA è una malattia neurodegenerativa progressiva dell’età adulta, determinata dalla perdita dei motoneuroni spinali, bulbari e corticali. La sua incidenza è di 1-2 casi su 100.000 persone per anno La durata media di malattia è di circa 3 anni Il 10% circa dei pazienti presenta una storia familiare di SLA Il restante 90% circa dei casi è classificato come (apparentemente) sporadico Negli ultimi anni è diventato evidente che esiste una stretta relazione clinica e genetica tra SLA e demenza frontotemporale (FTD), che sono attualmente considerate come differenti manifestazioni di uno stesso processo patologico Discorso sulle possibili causa di sottovalutazione delle forme familiari: mancanza di storia familiare, sottovalutazione, genitori deceduti in giovane età, ecc... Discorso SLA-FTD

L’evoluzione della genetica della SLA Familial ALS Sporadic ALS KIF5A GLT8D1 modificata da Chia et al, Lancet Neurol. 2018 Insistere sulle percentuali (per ECM) Tutte mutazioni, tranne C9ORF 70% circa FALS note, 10% circa SLAS note Indicare quelli coinvolti anche nella FTD (Chia, Ji, crook, roggenbuck per % ORF) SALS con genetica positiva forse apparenti? Mutazioni de novo abbastanza comuni in FUS, molto rare negli altri casi

Cause Monogeniche di SLA Forme Familiari per geni noti Cause Monogeniche di SLA * per geni noti Insistere sulle percentuali (per ECM) Tutte mutazioni, tranne C9ORF 70% circa FALS note, 10% circa SLAS note Indicare quelli coinvolti anche nella FTD (Chia, Ji, crook, roggenbuck per % ORF) SALS con genetica positiva forse apparenti? Mutazioni de novo abbastanza comuni in FUS, molto rare negli altri casi da Volk et al, Med Genet. 2018

Fattori di rischio genetici UNC13A L’allele raro della variante rs12608932 è associato ad un aumentato rischio di malattia e ad una minore sopravvivenza nei pazienti SLA ATXN2 L’espansione intermedia della ripetizione CAG è associata ad un aumentato rischio di SLA C21orf2 ANG ELP3 DCTN1 NEFH .... Chia, Lattante, Mathis, Al-Chalabi

L’analisi genetica nella routine diagnostica

L’analisi genetica nella routine diagnostica : quali pazienti? mod. da Vajda et al, Neurology 2017 E nei soggetti asintomatici?

L’analisi genetica nella routine diagnostica : quali geni? mod. da Vajda et al., Neurology 2017 Geni inseriti nella routine diagnostica FALS: C9orf72, SOD1, TARDBP, FUS se negativi, possono essere considerati altri geni sulla base di dati epidemiologici o genetici specifici (es.: UBQLN2 in caso di ereditarietà legata al cromosoma X) SALS: C9orf72, altri geni da valutare in casi particolari (es.: età di esordio <50anni) ALS-FTD: C9orf72 Ancora pochi dati disponibili per gli altri geni: necessità di raccogliere e condividere le informazioni!

L’analisi genetica nella routine diagnostica : ulteriori osservazioni Eredità oligogenica Presenza contemporanea di varianti a carico di più geni (FUS, TARDBP, C9orf72, SOD1, VAPB, OPTN1) Penetranza incompleta età-dipendente Es.: C9orf72 0% a 35 anni, 50% a 58 anni, quasi 100% oltre gli 80 anni Pleiotropia mutazioni di uno stesso gene possono causare patologie diverse, simultaneamente o in individui differenti, anche della stessa famiglia Esempi: VCP: SLA miosite a corpi inclusi malattia di Paget FTD combinazioni di queste condizioni C9orf72: SLA FTD SLA/FTD

La genetica e i progressi nella comprensione dei meccanismi patogenetici mod. da van Damme et al., Dis Model Mech 2017 iPSCs,iNs Insistere sulle percentuali (per ECM) Tutte mutazioni, tranne C9ORF 70% circa FALS note, 10% circa SLAS note Indicare quelli coinvolti anche nella FTD (Chia, Ji, crook, roggenbuck per % ORF) SALS con genetica positiva forse apparenti? Mutazioni de novo abbastanza comuni in FUS, molto rare negli altri casi

da van Damme et al., Dis Model Mech 2017 Insistere sulle percentuali (per ECM) Tutte mutazioni, tranne C9ORF 70% circa FALS note, 10% circa SLAS note Indicare quelli coinvolti anche nella FTD (Chia, Ji, crook, roggenbuck per % ORF) SALS con genetica positiva forse apparenti? Mutazioni de novo abbastanza comuni in FUS, molto rare negli altri casi da van Damme et al., Dis Model Mech 2017

Diversi geni, diversi pathways, diversi approcci Caratterizzazione genetica/identificazione dei pathways cellulari coinvolti Stratificazione dei pazienti Verso una terapia personalizzata

Conclusioni Negli ultimi anni sono stati fatti enormi progressi nella conoscenza delle basi genetiche della SLA. Questo sta avendo notevoli ripercussioni sia dal punto di vista diagnostico, sia da quello della comprensione dei meccanismi molecolari che sono alla base della malattia. In prospettiva, un ulteriore approfondimento delle conoscenze potrà permettere una migliore stratificazione dei pazienti, l’identificazione di nuovi target molecolari specifici, e lo sviluppo di terapie personalizzate.

Grazie per l’attenzione! Il nostro gruppo Centro SLA Policlinico Santa Maria alle Scotte di Siena AOU Senese - DAI Scienze neurologiche e neurosensoriali UOC Neurologia e neurofisiologia clinica Università di Siena Dipartimento Scienze Mediche , Chirurgiche e Neuroscienze Prof. Fabio Giannini Dr.ssa Silvia Bocci Dr.ssa Chiara Manfredi Dr.ssa Liana Africa Dr.ssa Mimma Zaino Laboratorio Neurogenetica Policlinico Santa Maria alle Scotte di Siena AOU Senese - DAI Scienze neurologiche e neurosensoriali UOC Neurologia e neurofisiologia clinica Università di Siena Dipartimento Scienze Mediche , Chirurgiche e Neuroscienze Prof. Aggr. Stefania Battistini Dr.ssa Claudia Ricci Dr.ssa Carlotta Marzocchi Grazie per l’attenzione!