Faccia a faccia sulla celiachia Discussant Casi Clinici di Medicina Interna del Martedì Nuovo Arcispedale S.Anna – Cona, Ferrara 5 Febbraio, 2019 Faccia a faccia sulla celiachia “Come evitare gli errori più comuni nella diagnosi di celiachia” R. De Giorgio – G. Caio – F. Ursini

ancora oggi frequenti “errori” diagnostici… Cosa fare per evitarli? UEG Education 2016; 16:1-3 Celiachia: ancora oggi frequenti “errori” diagnostici… Cosa fare per evitarli? Oltre 10.000 accessi in 4 mesi per questo articolo pubblicato su: United European Gastroenterology Education

CD pathogenesis Gliadin HLA-DQ2 or DQ8 Tissue transglutaminase (TG2) (extrinsic trigger) Microbiota changes Precipitating factors: stress, pregnancy HLA-DQ2 or DQ8 (close genetic linkage) Nat. Med 1997;3:797-801 Tissue transglutaminase (TG2)

Le varie forme cliniche di Celiachia Caio G., et al. It J Med 2017; 5:98-115 Classica: segni e sintomi di malassorbimento (diarrea, calo ponderale ed arresto di crescita) ± sintomi extra-intestinali; Non classica: sintomi GI atipici (“IBS-like” con stipsi, alvo alterno e meteorismo) ± sintomi extra-intestinali; Subclinica: senza sintomi o con sintomi sfumati (i.e., al di sotto della soglia di rilevamento); Potenziale: soggetti con lesioni duodenali minime o mucosa normale, sierologia positiva (EmA e/o tTGA) e HLA-DQ2 e/o -DQ8; Sieronegativa: atrofia dei villi più o meno severa con negatività della sierologia, positività della genetica e ricrescita dei villi intestinali dopo 12 mesi di GFD; Non-responder: persistenza di sintomi in soggetti in GFD stretta con normalizzazione/miglioramento della mucosa intestinale (eziologia varia); Refrattaria: persistenza di sintomi di malassorbimento e di atrofia dei villi nonostante una GFD stretta seguita >12 mesi

CD in and outside the gut joints and muscles nervous system skin and mouth liver heart Small Bowel (main target organ) thyroid bone blood pancreas eyes and salivary glands female and male reproductive system Maki M, Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2012

+ Diagnosi di CD: non “1” ma.. “2” gold standard EmA IgA Biopsia intestinale “gold standard” (ancora necessaria soprattutto in età adulta) + Marker anticorpali (altamente diagnostici per alcune specificità anticorpali e in caso di elevati titoli anticorpali) EmA IgA Atrofia subtotale dei villi Anti-TG2 IgA epitope against arginine 19 and glutamine 153

Upton MP, Arch Pathol Lab Med 2008 Brown I, Arch Pathol Lab Med 2006 L'aumento dei linfociti intraepiteliali (Marsh1) non è specitìco per malattia celiaca, venendo ritrovato in molte altre condizioni. Un elevato aumento dei linfociti intra-epiteliali è ritrovato dal 3% al 14% di tutte le biopsie duodenali eseguite in corso di gastroscopia. Solo il 10% dei pazienti con Marsh 1 ha o svilupperà una celiachia. Upton MP, Arch Pathol Lab Med 2008

Diagnostic value of serological tests Sensitivity % Specificity % PPV % NPV % IgA tTGA 98 90 91 IgA EmA 95 100 IgA tissue transglutaminase (tTGA): first step due to their highest sensitivity IgA endomysial antibodies (EmA): confirmatory test (in cases positive for tTGA) IgG deamidated gliadin antibodies (DGP): useful in infancy and in IgA deficiency IgG tisse transglutaminase antibodies useful in IgA deficiency PPV: positive predictive value; NPV: negative predictive value

Diagnostic criteria for coeliac disease

Criteri Diagnostici per Celiachia* Sintomi causati da ingestione di glutine Sierologia positiva (anticorpi antitransglutaminasi, antiendomisio, antigliadina deamidata) Positività per test genetici (HLA-DQ2 e/o –DQ8) Lesione della mucosa intestinale (atrofia dei villi, ipertrofia delle cripte intestinali, aumento dei linfociti intraepiteiali) Risposta alla dieta aglutinata *Indispensabili per la diagnosi 4 su 5 criteri o 3 su 4 se non effettuata indagine genetica Catassi C  Fasano A, Am J Med 2010 Scarsa attenzione ai criteri diagnostici

The impact of misdiagnosing CD in an Italian referral centre CD diagnosis confirmed in only 61/180 pts (34%) The re-evaluation of celiac disease (CD) cases diagnosed at other instutions in a referral CD centre did not confirm the diagnosis in a high number of cases An incorrect diagnosis of CD represents both a risk for the health of the patient and a considerable waste of money, time and resources for institutions Biagi F, Can J Gastroenterol 2009

Evaluating patients for CD after a GFD has already been initiated Mistake 1 Evaluating patients for CD after a GFD has already been initiated

Falsi negativi per celiachia in soggetti già a dieta aglutinata L’esecuzione degli esami sierologici ed istologici in soggetti che hanno escluso il glutine da tempo genera risultati falsamente negativi Per evitare questo errore è necessario effettuare un challenge con glutine sotto controllo medico per un periodo da 2 a 8 settimane prima di procedere alla biopsia duodenale e alla esecuzione della sierologia per celiachia Il challenge con glutine può essere evitato eseguendo il test genetico per celiachia la cui negatività esclude di fatto la diagnsoi di celiachia. American College Gastroenterology Guidelines: Diagnosis and Management of Celiac Disease Rubio-Tapia A et al. Am J Gastroenterol. 2013 May;108:656-76

Mistake 2 Determining a a positive diagnosis of CD based on symptom resolution following introduction of a GFD

Falsi positivi per celiachia sulla base della sola risposta alla dieta aglutinata La risoluzione dei sintomi dopo eliminazione del glutine non è un criterio sufficiente per porre diagnosi di celiachia I medici ed i pediatri dovrebbero sconsigliare l’eliminazione del glutine prima di avere eseguito le indagini opportune per celiachia (indagini sierologiche e bioptiche) Una volta che gli accertamenti hanno escluso la diagnosi di celiachia, la persistenza di sintomi correlati alla ingestione di glutine potrebbe essere una spia di sensibilità al glutine non celiaca, sindrome glutine-correlata di recente identificazione

Mistake 3 Taking an insufficient number of duodenal mucosa biopsy samples and lack of biopsy orientation

Numero ed orientamento biopsie duodenali per una corretta diagnosi Il numero delle biospie duodenali non dovrebbe mai essere inferiore a 4, di cui 2 nel duodeno distale e 2 nel bulbo (possibilità di atrofia “a chiazze”) Il mancato orientamento delle biopsie può causare false diagnosi di atrofia Falsa atrofia da biopsia non orientata Stessa biopsia con villi normali dopo orientamento

Mistake 4 Determining a positive coeliac disease diagnosis on minimal histopathological findings (Marsh 1 lesion)