Cardioversione elettrica e DOACs: quali novità? PhD, MD Sergio Agosti Dir. Medico Cardiologo Ospedale San Giacomo, Novi Ligure Comitato scientifico nazionale Fondazione Obiettivo Cuore, ARCA

DISCLOSURE INFORMATION Agosti Sergio negli ultimi due anni ho avuto i seguenti rapporti anche di finanziamento con soggetti portatori di interessi commerciali in campo sanitario: Bayer BMS/Pfizer Boehringer Daiichi-Sankyo

TEE performed pre-CV in 25% of pts 1.983 CV during RE-LY trial TEE performed pre-CV in 25% of pts argomento che ha visto il suo esordio scientifico con Rely analisi di dati raccolti a 30 giorni quindi dati poco solidi, inoltre erano pazienti già in terapia con dabigatran. Making this the largest evaluation of NOACs use in electrical cardioversion in NOACs trial Circulation 2011;123:131-36

CV Subgroup analysis: STROKE OR SYSTEMIC EMBOLISM 1.8 P=0.71 1.5 1.2 P=0.40 Stroke/systemic embolism (%) 0.9 0.8 0.6 0.6 0.3 Metà dei pazienti in questo sottogruppo hanno fatto transesofageo. RE-LY® – Cardioversion subgroup analysis In patients who underwent cardioversion during the study, the rate of post-cardioversion stroke or systemic embolism was not significantly different with either dose of dabigatran versus warfarin.1 Reference 1. Koti MJ et al. ACC 2010; abstr 1078-124. 0.3 Dabigatran 110 mg BID Dabigatran 150 mg BID Warfarin n: 647 672 664 BID = twice daily. Nagarakanti R et al. Circulation 2011;123:131-36

CV Subgroup analysis: STROKE OR SYSTEMIC EMBOLISM WITH/WITHOUT TEE 1.8 1.5 1.2 TEE NO TEE Stroke/systemic embolism (%) 0.9 0.62 0.6 0.45 0.30 RE-LY® – Cardioversion subgroup analysis Rates of post-cardioversion stroke or systemic embolism were similar regardless of whether patients underwent transoesophageal echocardiography prior to cardioversion.1 Reference 1. Koti MJ et al. ACC 2010; abstr 1078-124. 0.3 0.15 0.15 Dabigatran 110 mg BID Dabigatran 150 mg BID Warfarin Dabigatran 110 mg BID Dabigatran 150 mg BID Warfarin BID = twice daily. Nagarakanti R et al. Circulation 2011;123:131-36

Risultati di efficacia e sicurezza Stroke and systemic embolism Major bleeding Sen P et al, Am J Cardiovasc Drugs Jul 2015

I DOACs nei trials sulla cardioversione l’analisi di sottopopolazione dei vari trials benchè abbia aperto la strada all’utilizzo di questi farmaci nella cve, in realtà erano necessari dei trials multicentrici randomizzati sull’argomento… il primo studio pubblicato

X-VeRT: randomized, open-label, parallel-group, active-controlled multicentre study Inclusion criteria: Age ≥18 years, non-valvular AF lasting >48 h or unknown duration, scheduled for cardioversion 1–5 days R Rivaroxaban 20 mg od* VKA 2:1 ≥21 days (max. 56 days) 42 days Rivaroxaban 20 mg od* VKA End of study treatment Early# Cardioversion Cardioversion Strategy (N=1584 pt) 30-day follow-up OAC studio esplorativo e non conclusivo… ne servono 40 mila per raggiungere significatività statistica… Two cardioversion strategy: early (target period of 1–5 days after randomization) delayed (3–8 weeks) Abbreviations AF, atrial fibrillation; INR, international normalized ratio; OAC, oral anticoagulant; od, once daily; R, randomization; TEE, transesophageal echocardiogram; VKA, vitamin K antagonist References Ezekowitz MD et al. Am Heart J 2014;167:646–652 www.clinicaltrials.gov. NCT01674647 Delayed Cardioversion *15 mg if CrCl 30–49 ml/min; VKA with INR 2.0–3.0; #protocol recommended only if adequate anticoagulation or immediate TEE Cappato R et al. Eur Heart J 2014

X-VeRT: primary efficacy endpoints Rivaroxaban (N=978) VKA (N=492) Risk ratio (95% CI) % n* Primary efficacy endpoint 0.51 5 1.02 0.50 (0.15–1.73) Stroke 0.20 2 0.41 Haemorrhagic stroke Ischaemic stroke TIA Non-CNS SE 1 MI 0.10 Cardiovascular death 4 Overall, 10 patients experienced primary efficacy events during the planned treatment period, of which 5/978 were in the rivaroxaban arm (incidence of 0.51%) and 5/492 were in the VKA arm (incidence of 1.02%). This represents a relative risk reduction of 50% with rivaroxaban Two patients experienced strokes in each treatment group – these were haemorrhagic strokes for the rivaroxaban-treated patients and ischaemic strokes for the VKA-treated patients There was 1 case of MI in each group and 1 case of non-CNS SE in the VKA group Patients experiencing more than one primary efficacy event were as follows: One patient in the rivaroxaban arm had an MI and suffered cardiovascular death One patient in the rivaroxaban arm had a haemorrhagic stroke and suffered cardiovascular death One patient in the VKA arm had a non-CNS SE and suffered cardiovascular death Abbreviations CI, confidence interval; CNS, central nervous system; MI, myocardial infarction; mITT, modified intention-to-treat; SE, systemic embolism; TIA, transient ischaemic attack; VKA, vitamin K antagonist Reference Cappato R et al. Eur Heart J 2014: doi: 10.1093/eurheartj/ehu367 *Number of patients with events; patients may have experienced more than one primary efficacy event mITT population Cappato R et al. Eur Heart J 2014

X-VeRT: primary safety endpoints Rivaroxaban (N=988) VKA (N=499) Risk ratio (95% CI) % n* Major bleeding 0.61 6 0.80 4 0.76 (0.21–2.67) Fatal 0.1 1 0.4 2 Critical-site bleeding 0.2 0.6 3 Intracranial haemorrhage Hb decrease ≥2 g/dl Transfusion of ≥2 units of packed RBCs or whole blood 0.3 Overall there were 10 patients who experienced major bleeding events (during treatment +2 days). Major bleeding occurred in 6/988 rivaroxaban-treated patients (0.61%) and 4/499 VKA-treated patients (0.80%). This represents a relative risk reduction of 24% with rivaroxaban Incidences of fatal bleeding and critical-site bleeding were low overall and similar between the treatment groups. There was a slight numerical trend towards lower rates in the rivaroxaban arm compared with the VKA arm Similar rates were also observed for a drop of Hb of at least 2 g/dl or a requirement for transfusion, with a slight numerical trend towards higher rates in the rivaroxaban arm Abbreviations CI, confidence interval; Hb, haemoglobin; RBC, red blood cell; VKA, vitamin K antagonist Reference Cappato R et al. Eur Heart J 2014: doi: 10.1093/eurheartj/ehu367 *Number of patients with events; patients may have experienced more than one primary safety event Safety population Cappato R et al. Eur Heart J 2014

X-VeRT: time to cardioversion by cardioversion strategy Median time to cardioversion Days 20 40 60 80 100 Early Delayed p=0.628 p<0.001 Rivaroxaban VKA Patients cardioverted as scheduled* p<0.001 1 patient with inadequate anticoagulation Patients (%) 30 days 95 patients with inadequate anticoagulation Abbreviations INR, international normalized ratio; VKA, vitamin K antagonist Reference Cappato R et al. Eur Heart J 2014: doi: 10.1093/eurheartj/ehu367 22 days Delayed cardioversion *Reason for not performing cardioversion as first scheduled from 21–25 days primarily due to inadequate anticoagulation (indicated by drug compliance <80% for rivaroxaban or weekly INRs outside the range of 2.0–3.0 for 3 consecutive weeks before cardioversion for VKA) Cappato R et al. Eur Heart J 2014: doi: 10.1093/eurheartj/ehu367

«Commissione consultiva tecnico-scientifica dell'AIFA, nella seduta del 4-6 maggio 2016, ha espresso parere favorevole all'inclusione dei pazienti sottoposti a cardioversione, relativamente al medicinale XARELTO» Scheda tecnica…

Rivaroxaban e CVE questo consente anche nei chadsvasc 0 di usare i doacs…

OVERALL STUDY DESIGN ENSURE-AF Duration of follow-up = 28 + 30 days Patients with documented NVAF planned for cardioversion Delayed cardioversion (non–TEE-guided stratum) Early cardioversion (TEE-guided stratum) RANDOMIZATION (N = 2199) 1:1 randomization into 2 anticoagulation treatment groups per stratum Edoxaban (60/30 mg once daily)a n= 506 Enoxaparinb + Warfarin (INR, 2.0–3.0) n = 510 Edoxaban (60/30 mg once daily)a n = 589 Enoxaparinb + Warfarin (INR, 2.0–3.0) n = 594 studio interessante come emanate, seguiti molto bene i bracci con e senza tee randomizzati quasi 2000 pz quindi numerosità campionaria maggiore, ma anche questo è studio esplorativo, non poteva raggiungere significatività statistica (ci vogliono circa 30mila pz per fare ciò) Duration of follow-up = 28 + 30 days a Edoxaban 30 mg for patients meeting ≥1 of the following criteria: CrCl ≥15mL/min and ≤50 mL/min; low body weight [≤60 kg]; or concomitant use of P-pg inhibitors (except amiodarone) b Patients with INR at randomization ≥2 did not require enoxaparin CrCl = creatinine clearance; INR = international normalized ratio; NVAF = non-valvular atrial fibrillation; TEE = transesophageal echocardiography Goette A, et al. Lancet. 2016 Aug 30. doi: 10.1016/S0140-6736(16)31474-X.

edoxaban (n=1095) enoxaparin–warfarin (n=1104) ENSURE-AF 2199 patients enrolled edoxaban (n=1095) enoxaparin–warfarin (n=1104) The primary efficacy outcome was the 28-day composite of stroke or other systemic embolic events, MI, or cardiovascular mortality. edoxaban arm enoxaparin/warfarin group Total rate TEE guided Non TEE guided 1.2% 1.0% 0.8% 0.5% 0.6% 0.3% Vediamo i risultati: si sono avuti meno eventi con tee ma ci sono stati pochissimi eventi in generale, da 0.3 a 0.6 vuol dire 1 evento in meno.. stessa cosa tra 0.6 e 1.2 per warfarin vuol dire 1 evento in meno. In generale c’è trend che dice che edoxaban va meglio del warfarin e un trend che dice tee va meglio del non tee ma con numeri molto molto bassi. Per risparmiare un evento con tee bisogna fare oltre 500 tee… The combined rate of major or clinically relevant nonmajor bleeding through 30 days was 1.5% with edoxaban and 1.0% with enoxaparin plus warfarin. Goette, Lancet 2016

NET CLINICAL OUTCOME 1.4% 0.7% 8/1095 16/1104 Edoxaban OR (95% CI): 0.50 (0.19–1.25) 1.4% 0.7% dal pdv del beneficio clinico netto c’è trend a favore dell’edoxaban 8/1095 16/1104 Edoxaban Enoxaparin + Warfarin a Composite of stroke, SEE, MI, CV mortality, major bleeding assessed in the ITT population during the entire study duration CI = confidence interval; CV = cardiovascular; ITT = intention-to-treat; MI = myocardial infarction; OR = odds ratio; SEE = systemic embolic event; TEE = transesophageal echocardiography 1. Goette A, et al. Lancet. 2016 Aug 30. doi: 10.1016/S0140-6736(16)31474-X. 2. Goette A, et al. Presented at European Society of Cardiology Congress. Aug 30. 2016; Rome, Italy.

EMANATE trial Apixaban in anticoagulation-naïve patients with AF (<48 hours of parenteral and/or oral anticoagulation) indicated for cardioversion. 1500 Pt Anche studio emanate ha confrontato se fare o meno TEE. The protocol encouraged an image-guided approach (transesophageal echocardiography)  to allow early cardioversion.  Dosage was reduced to 2.5 mg BID when two of the following were present: age ≥80 years, weight ≤60 kg, or serum creatinine ≥1.5 mg/dL (133 μM/L). BID, twice daily; VKA, vitamin K antagonist. 1. Granger CB, et al. N Engl J Med. 2011;365:981-992. European Heart Journal (2018) 39, 2959–2971

Image-Guided Strategy (n=840) su 800 pz che hanno fatto tee 400 erano in apixaban e 400 in eparina e vka. In entrambi i gruppi 30 pz avevano trombo, 7-8% dei pazienti hanno trombo. Proseguendo apixaban o eparina e vka il trombo scompare in 1 paziente su 2 e quindi il pz va a fare la cve, l’altra metà ha ancora il trombo o il sospetto trombo. l’altra metà che continua ad avere trombo non andrà più incontro a cve e quindi il paziente rimarrà in fa (diventa FA permanente, difficilmente si passa a terzo tee) European Heart Journal (2018) 39, 2959–2971

Stroke/Systemic Embolic Outcomes P=0.0164 Time to stroke/SE (days) 30 60 90 0.020 0.010 0.015 0.005 0.000 Apixaban (events: 0/753) Heparin/VKA (events: 6/747) – 5 ischemic, 1 hemorrhagic stroke with 0 systemic embolic events Proportion of patients with stroke/SE Number at risk Apixaban 752 614 199 55 Heparin/VKA 747 565 231 88 eventi bassissimi quindi difficile fare analisi statistica, però sicuramente apixaban non è superiore a warf in termini di efficacia One patient’s adjudicated stroke date was one day prior to randomization; thus at day 0, only 1499 were at risk for stroke. No patients had SE. ITT population. European Heart Journal (2018) 39, 2959–2971

Safety Outcomes (Safety Population* N=1456) Apixaban Total (n=735) Apixaban loading dose Total (n=342) Heparin/VKA Total (n=721) Major bleeds 3 1 6 CRNM bleeds 11 4 13 Il 50% dei pazienti in apix hanno fatto cve precoce con dose di carico. European Heart Journal (2018) 39, 2959–2971

Studio ACUTE 1200 Pt NEJM, Vol. 344, No. 19 · May 10, 2001 ACUTE precursore di tutti gli studi su tee o no tee. studio randomizzato per CVE con TEE (non c’è differenza tra TEE e senza) diversi pazienti non facevano tee per vari problemi, nel braccio tee 76 pazienti avevano trombi e alla fine 97 pazienti non facevano più cve quindi non beneficiavano del ripristino del rs. NEJM, Vol. 344, No. 19 · May 10, 2001

ACUTE-Study: I RISULTATI EVENTI T.E: Strategia TEE: 0.8% (5/619) p: n.s. (1 con placche Ao complicate, 4 con ecoc. spon.) Strategia convenzionale: 0.5% (3/603) EVENTI EMORRAGICI: Strategia TEE: 2.9% (18/619) p: 0.03 Strategia convenzionale: 5.5% (33/603) ma il problema principale è che anche nel braccio tee in realtà c’erano soggetti che avevano ischemia ed erano quelli con placche aortiche…

8% di 396 TEE pre CVE o ablazione di FA altro problema è che non tutti i trombi in realtà lo sono davvero… 21 pz con diagnosi di trombosi atriale con tee, sono sottoposti a ecografia intracardiaca con sonda vicina ad auricola sinistra. Cosa si evidenzia: che quando i trombi con il tee erano definiti solidi, duri, erano quasi sempre realmente trombi, quando erano definiti morbidi in realtà più della metà non sono confermati essere trombi Clinical Cardiology. 2017;40:450–454.

Conclusioni DOACs sono efficaci e siciuri nella CVE Eventi in CVE senza TEE 1%, con TEE <1% (riduzione del trend con DOACs) Sono necessari circa 1000 TEE per risparmiare 1 evento C’è associazione tra CVE e rischio embolico, sia in funzione del CHADSVASC che della CVE stessa. Questo è dimostrato dal fatto che pazienti con CHADSVASCV maggiore hanno maggiore R embolico, ma a parità di CHASDVASC c’è maggiore rischio nei primi 30 giorni (ciò correla direttamente con CVE) Studio Danese del 2015 su Europace Entra in gioco TEE (rito abbreviato per CVE). Eventi con CVE 1%, con TEE pre CVE <1%. Però con TEE: complicanze presenti anche fatali, con TEE trombo 10% (non tutti embolizzano), trovare trombo vuol dire bloccare CVE per trombo che molto probabilmente non avrebbe embolizzato e a distanza devi fare secondo TEE, ruolo tp anticoagulante per scioglimento trombo è bassa, TEE ha grossa variabilità intraosservatore (grosse differenze di % di trombi nei vari trials), costi. ACUTE studio randomizzato per CVE con TEE (non c’è differenza tra TEE e senza) Sono necessari circa 1000 TEE per risparmiare un evento TEE: complicanze (anche fatali), trombo 10% (non tutti embolizzano), blocco CVE, variabilità intraosservatore, costi

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