Resistenza agli antimicrobici: una tempesta perfetta? Maurizio Sanguinetti Istituto di Microbiologia Fondazione Policlinico Universitario «A. Gemelli» - IRCCS

The clinical significance of the phenomenon was recognized right back at the start of the antibiotic era. In his Nobel Prize lecture of 11 December 1945, Fleming said ‘But I would like to sound one note of warning. Penicillin is to all intents and purposes non-poisonous so there is no need to worry about giving an overdose and poisoning the patient. There may be a danger, though, in under-dosage. It is not difficult to make microbes resistant to penicillin in the laboratory by exposing them to concentrations not sufficient to kill them, and the same thing has occasionally happened in the body’. But, despite such early warnings………

In risposta alla diffusione degli antibiotici, i batteri hanno sviluppato numerosi e differenti meccanismi che permettono loro di sfuggire all’azione lesiva dei farmaci antimicrobici In particolare si può dire che per ogni nuovo farmaco introdotto nell’uso clinico, saranno prima o poi selezionati ceppi batterici ad esso resistenti.

Fattori che determinano lo sviluppo e la propagazione della resistenza agli antibiotici (1) Lo sviluppo della resistenza agli antibiotici è un fenomeno continuo determinato da cambiamenti della configurazione genetica dei batteri (es. mutazioni cromosomiche, trasferimento di fattori di resistenza mediato da varie entità genetiche, come trasposoni, plasmidi, ecc.). Tale fenomeno è quindi indipendente dall’esposizione del microrganismo agli antibiotici stessi. La presenza nell’ambiente di antibiotici capaci di inibire i batteri sensibili favorisce la propagazione di quelli resistenti.

Fattori che determinano lo sviluppo e la propagazione della resistenza agli antibiotici (2) Lo sviluppo della resistenza agli antibiotici non è necessariamente legato all’esposizione del microrganismo agli antibiotici stessi. Due fattori principali influiscono sulla resistenza: l’uso improprio degli antibiotici, dovuto a: superflua prescrizione per ”maggiore sicurezza” clinica; forti richieste o aspettative da parte dei pazienti; possibilità di acquistare antibiotici senza bisogno di prescrizione la possibilità del batterio resistente di propagarsi nell’ambiente, per: condizioni socioeconomiche (povertà, sovraffollamento); maggiore mobilità della popolazione; contatti ravvicinati in ambienti chiusi (scuole, asili nido, case di riposo)

‘Antibiotic resistance spread’

MRSA proportions from invasive S. aureus infections Percentage of resistance <1% 1 to <5% 5 to <10% 10 to <25% 25 to <50% ≥50% Not included 0.9% 28% 56% 47% 34% 37% EARS-Net

Resistance to third-generation cephalosporins Europe, 2014 K. pneumoniae E. coli EARS-NET

Global prevalence of Carbapenem-R Klebsiella (2011-2014) CDDEP report, 2015

Piano Nazionale di Contrasto all’Antibiotico-Resistenza (PNCAR) – Azioni principali SORVEGLIANZA E MONITORAGGIO DELL’AMR Raccogliere e analizzare, in maniera coordinata e integrata, dati rappresentativi e di qualità - provenienti sia dalla medicina umana che veterinaria SORVEGLIANZA DEI CONSUMI DEGLI ANTIBIOTICI Semplificazione, coinvolgimento e responsabilizzazione di tutti i portatori di interesse, ritorno di informazioni utili per valutazione appropriatezza prescrizione e azioni di miglioramento e loro efficacia PREVENZIONE DELLE MALATTIE USO CORRETTO DEGLI ANTIBIOTICI Armonizzare a livello nazionale le strategie; Antimicrobial stewardship; Migliorare e promuovere le conoscenze e la consapevolezza COMUNICAZIONE, INFORMAZIONE E FORMAZIONE RICERCA E INNOVAZIONE

How to do this if the microbiologist is elsewhere? AntiMicrobial Stewardship: Minimum requirements for developing an institutional programme Creation of a multidisciplinary inter-professional team which optimally should include but is not limited to: an infectious diseases (ID) physician a pharmacist with ID training a clinical microbiologist an infection control professional a hospital epidemiologist How to do this if the microbiologist is elsewhere?

The “Dutch” stewardship model This model represents the complexity of the patients (green for low complex, orange for intermediate complex and red for high complex) that corresponds with number of patients and treating staff (width of the pyramid) and the experience level of the treating staff (height of the pyramid) The more complex a patient, the more he/she requires experienced specialists from multiple disciplines supplemented with correct, on-time performed diagnostics and eHealth tools This, together, is needed to adequately deal with the specific infectious problems, whereby the complexity of the patient is not a fixed label, but a continuous changing state which varies over time ASP: Antimicrobial Stewardship Program; DSP: Diagnostic Stewardship Program; ISP: Infection Prevention Stewardship Program. The “Dutch” stewardship model Dik et al., Future Microbiol., 2015

Real-Time (H12, 6 days/week) evaluation of positive blood cultures in the frame of an antimicrobial stewardship program   Total  N=743 Study period 1 N=197 Study period 2 N=233 Study period 3 N=313 P-value Mean time to start antibiotic therapy (SD), days 0.70 (1.4) 0.92 (1.7) 0.71 (1.4) 0.55 (1.1) 0.01 Percentage of effective therapy at the start of antibiotic therapy (SD) 92.6 (18.2) 93.9 (19.0) 91.4 (21.1) 92.6 (15.2) 0.37 Percentage of optimal therapy at the start of antibiotic therapy (SD) 62.2 (38.9) 59.0 (42.0) 51.9 (43.0) 71.9 (30.6) <0.001 Mean duration of antibiotic therapy (SD), days 19.3 (13.3) 21.9 (15.4) 17.7 (11.5) 0.002 Mean length of hospital stay (SD), days 26.5 (24.5) 29.7 (29.3) 26.8 (24.7) 24.2 (20.7) 0.04 Died at 30 days, n (%) 118 (15.9) 31 (15.7) 39 (16.7) 48 (15.3) 0.90 Study Period 1: the ID physician was called by a ward physician when patients had positive blood cultures. Study Period 2: the ID physician was called directly by the microbiologist immediately after a pathogen was isolated from blood culture. Study Period 3: the ID physician was called by the microbiologist immediately after a pathogen was identified from the blood culture, and all cases were re-evaluated at bedside 72 h after starting antibiotic therapy in order to optimize therapy. Murri et al., Diag. Microbiol. Infect. Dis., 2018

Impact of beta-glucan on the management of Candida infections at the “A. Gemelli” Hospital: a prospective study

Between-group absolute difference in means (95% CI) Impact of beta-glucan on the management of Candida infections at the “A. Gemelli” Hospital: a prospective study   BG Group (n=53) Control Group (n=55) Between-group absolute difference in means (95% CI) p value Duration of antifungal therapy, days 2 [1-3] 10 [6-13] 6.29 (3.94 to 8.65) <0.001 30 day mortality, N (%) 15 (28.3) 15 (27.3) - 1% (-16.89 to 18.93) 0.92 ICU mortality, N (%) 16 (30.2) 17 (30.9) 0.7% (-17.7 to 18.97) 0.89 Hospital mortality, N %) 19 (35.9) 18 (32.7) -3.2% (-15.7 to 21.93) 0.88 Echinocandins cost, € 708 [185.6 -1071.5] 1320 [618.5-30149.5] 937.05 (-64.2 to 1938.3) 0.07 BG cost, € meanSD 80.820.4 - Considering the 53 patients included in the BG group we saved 43,581 euros (BG costs included) De Pascale, Antonelli, et al, manuscript in preparation

Attività specifiche volte a contrastare la diffusione di germi multi resistenti (1) Potenziamento delle misure di controllo delle infezioni, che non devono consistere solo nella presenza di un Comitato di Lotta alle Infezioni Ospedaliera, ma nella messa a punto di progetti mirati e concreti, a livello ospedaliero o territoriale, i cui risultati possano essere misurati oggettivamente Inserimento nei budget degli Ospedali, anche a livello di Dipartimento o di UOC, di obiettivi legati al contrasto delle infezioni sostenute da microrganismi multi resistenti

Attività specifiche volte a contrastare la diffusione di germi multi resistenti (2) Messa in atto di screening (obbligatori) di ampio respiro nei pazienti ricoverati in Ospedale, per misurare in modo oggettivo la presenza di microrganismi multi resistenti; Pubblicazione online delle statistiche riguardanti le incidenze di germi multi resistenti da parte dei singoli Ospedali; Potenziamento dei sistemi diagnostici in grado di evidenziare rapidamente la presenza di germi resistente, allo scopo di isolare i pazienti affetti e ridurre la circolazione dei germi stessi;

Attività specifiche volte a contrastare la diffusione di germi multi resistenti Valutazione del problema della resistenza agli antibiotici a livello delle strutture sanitarie territoriali, con particolare riguardo a quelle che ricoverano pazienti lungodegenti Favorire, anche attraverso incentivi salariali, l’implementazione di programmi strutturati ed effettivi di “Antibiotic Stewadrship”, i cui risultati siano misurabili e valutabili oggettivamente