Classificazione dei FANS Inibitori non selettivi derivati dell’acido salicilico (aspirina) derivati del para-aminofenolo (paracetamolo) acidi indolo e indene acetici (indometacina) acidi eteroarilacetici (diclofenac, ketorolac) acidi arilpropionici (ibuprofene, ketoprofene, naprossene) acidi antranilici (fenamati) acidi enolici (oxicami: piroxicam; pirazolidindioni: fenilbutazone) alcanoni (nabumetone) inibitori selettivi delle COX-2 furanoni diaril sostituiti (rofecoxib) pirazoli diaril sostituiti (celecoxib) sulfanilidi (nimesulide)

I salicilati L’aspirina (acido acetilsalicilico) causa l’inattivazione irreversibile della COX somministrata per via orale viene rapidamente assorbita il 75% viene metabolizzato nel fegato, il 25% viene escreto immodificato con le urine l’eliminazione segue una cinetica di primo ordine a basse dosi (t½ = 4 ore) e una cinetica di saturazione a dosi alte (t½ > 15 ore)

Effetti collaterali dei salicilati Azione gastrolesiva Effetto antiaggregante piastrinico Reazioni ‘’allergiche’’ Tutti quelli dei FANS non selettivi sindrome di Reye con dosi elevate: salicilismo (tinnito, vertigini e disturbi gastrici); si può avere anche un’alcalosi respiratoria compensata con dosi tossiche: acidosi respiratoria scompensata con acidosi metabolica (soprattutto nei bambini)

Numero di casi segnalati di sindrome di Reye in relazione alla tempistica degli annunci pubblici dell'Associazione epidemiologica della sindrome di Reye con l'ingestione di aspirina e l'etichettatura dei farmaci contenenti aspirina. Belay E.D., NEJM 1999

Classificazione dei FANS Inibitori non selettivi derivati dell’acido salicilico (aspirina) derivati del para-aminofenolo (paracetamolo) acidi indolo e indene acetici (indometacina) acidi eteroarilacetici (diclofenac, ketorolac) acidi arilpropionici (ibuprofene, ketoprofene, naprossene) acidi antranilici (fenamati) acidi enolici (oxicami: piroxicam; pirazolidindioni: fenilbutazone) alcanoni (nabumetone) inibitori selettivi delle COX-2 furanoni diaril sostituiti (rofecoxib) pirazoli diaril sostituiti (celecoxib) sulfanilidi (nimesulide)

Paracetamolo Ha effetti analgesici, antipiretici, ma non antiinfiammatori non ha gli effetti collaterali degli altri FANS Azione sulla proteina TRPA1, con conseguente riduzione delle correnti di calcio e sodio in neuroni sensitivi? Viene somministrato per via orale e viene metabolizzato nel fegato (t½ = 2 - 4 ore) dosi tossiche (> 7 g/die) causano una grave epatotossicità Dose sicuramente non tossica < 4 g/die

Heard KJ NEJM 2008

Heard KJ NEJM 2008

The Rumack–Matthew Nomogram Heard KJ NEJM 2008

Schemi differenziati nel neonato (7.5 mg/kg/dose) Paracetamolo DOSE INIZIALE MANTIMENTO PER OS 20 mg/kg 15 mg/kg/6h RETTALE 30 mg/kg 15-20 mg/kg/6h E.V. 15 mg/kg 10-15 mg/kg/6h in15min Schemi differenziati nel neonato (7.5 mg/kg/dose)

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Classificazione dei FANS Inibitori non selettivi derivati dell’acido salicilico (aspirina) derivati del para-aminofenolo (paracetamolo) acidi indolo e indene acetici (indometacina) acidi eteroarilacetici (diclofenac, ketorolac) acidi arilpropionici (ibuprofene, ketoprofene, naprossene) acidi antranilici (fenamati) acidi enolici (oxicami: piroxicam; pirazolidindioni: fenilbutazone) alcanoni (nabumetone) inibitori selettivi delle COX-2 furanoni diaril sostituiti (rofecoxib) pirazoli diaril sostituiti (celecoxib) sulfanilidi (nimesulide)

Acidi indolo e indene acetici L’indometacina è un potente antiinfiammatorio utilizzato nelle patologie infiammatorie maggiori Indometacina (Indoxen®, Liometacen®, Metacen®) Acemetacina (Acemix®, Solart®) Proglumetacina (Afloxan®, Proxil®) Sulindac (Algocetil®, Clinoril®)

Anti-rheumatic drugs

Classificazione dei FANS Inibitori non selettivi derivati dell’acido salicilico (aspirina) derivati del para-aminofenolo (paracetamolo) acidi indolo e indene acetici (indometacina) acidi eteroarilacetici (diclofenac, ketorolac) acidi arilpropionici (ibuprofene, ketoprofene, naprossene) acidi antranilici (fenamati) acidi enolici (oxicami: piroxicam; pirazolidindioni: fenilbutazone) alcanoni (nabumetone) inibitori selettivi delle COX-2 furanoni diarilsostituiti (rofecoxib) pirazoli diaril sostituiti (celecoxib) sulfanilidi (nimesulide)

Acidi eteroarilacetici Diclofenac (Algosenac ®, Dealgic ®, Deflamat ®, Diclofan ®, Dicloreum ®, Fenadol ®, Fender ®, Flogofenac ®, Forgenac ®, Lisiflen ®, Novapirina ®, Voltaren ®, Volfast ®) Fentiazac (O-Flam ®) Ketorolac (Lixidol ®, Toradol ®) Aceclofenac (Airtal ®, Gladio ®) Diclofenac + Misoprostol (Artrotec ®, Misofenac ®)

Classificazione dei FANS Inibitori non selettivi derivati dell’acido salicilico (aspirina) derivati del para-aminofenolo (paracetamolo) acidi indolo e indene acetici (indometacina) acidi eteroarilacetici (diclofenac, ketorolac) acidi arilpropionici (ibuprofene, ketoprofene, naprossene) acidi antranilici (fenamati) acidi enolici (oxicami: piroxicam; pirazolidindioni: fenilbutazone) alcanoni (nabumetone) inibitori selettivi delle COX-2 furanoni diarilsostituiti (rofecoxib) pirazoli diaril sostituiti (celecoxib) sulfanilidi (nimesulide)

Acidi arilpropionici Ibuprofene (Algofen®, Antalgil ®, Antalisin ®, Arfen ®, Brufen ®, Buscofen ®, Calmine ®, Cibalgina Due Fast ®, Dolocyl ®, Faspic ®, Ganaprofene ®, Moment ®, Nureflex ®, Nurofen ®, Subitene ®) Naproxene (Aleve ®, Algonapril ®, Floginax ®, Floxalin ®, Gibixen ®, Laser ®, Momendol ®, Naprius ®, Naprosyn ®, Neoebimon ®, Prexan ®, Synalgo ®, Synflex ®, Tycoflex ®, Xenar ®) Ketoprofene (Alket ®, Artrosilene ®, Dolgosin ®, Euketos ®, Fastum ®, Flexen ®, Ibifen ®, Ketartrium ®, Ketoplus ®, Ketoselect ®, Meprofen ®, Oki ®, Orudis ®, Reuprofen ®, Tioprek ®) Flurbiprofene (Froben ®) Acido tiaprofenico (Surganyl ®, Tiaprofen ®) Dexketoprofene (Desketo ®, Enantyum ®, Ketesse ®) Oxaprozina (Wallx®) Sono i meno gastrolesivi tra i FANS non selettivi (ibuprofene)

TRAUMA Nel trauma l’ibuprofene si dimostra più efficace del paracetamolo ed equivalente all’associazione paracetamolo-codeina 22

Dolore lieve paracetamolo prima scelta (ma non rettale) meglio ibuprofene se trauma o cefalea att.ne alla disidratazione nell’uso dei FANS

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Classificazione dei FANS Inibitori non selettivi derivati dell’acido salicilico (aspirina) derivati del para-aminofenolo (paracetamolo) acidi indolo e indene acetici (indometacina) acidi eteroarilacetici (diclofenac, ketorolac) acidi arilpropionici (ibuprofene, ketoprofene, naprossene) acidi antranilici (fenamati) acidi enolici (oxicami: piroxicam; pirazolidindioni: fenilbutazone) alcanoni (nabumetone) inibitori selettivi delle COX-2 furanoni diarilsostituiti (rofecoxib) pirazoli diaril sostituiti (celecoxib) sulfanilidi (nimesulide)

Acidi antranilici Acido mefenamico (Lysalgo ®) Non hanno nessun vantaggio rispetto agli altri FANS e causano con frequenza danni gastro intestinali Acidi antranilici Acido mefenamico (Lysalgo ®) Acido meclofenamico (Lenidolor ®, Movens ®)

Classificazione dei FANS Inibitori non selettivi derivati dell’acido salicilico (aspirina) derivati del para-aminofenolo (paracetamolo) acidi indolo e indene acetici (indometacina) acidi eteroarilacetici (diclofenac, ketorolac) acidi arilpropionici (ibuprofene, ketoprofene, naprossene) acidi antranilici (fenamati) acidi enolici (oxicami: piroxicam; pirazolidindioni: fenilbutazone) alcanoni (nabumetone) inibitori selettivi delle COX-2 furanoni diarilsostituiti (rofecoxib) pirazoli diaril sostituiti (celecoxib) sulfanilidi (nimesulide)

Acidi enolici Oxicami Pirazolidindioni Hanno una lunga emivita che permette la monosomministrazione giornaliera Acidi enolici Oxicami Piroxicam (Algoxam ®, Antiflog ®, Artroxicam ®, Brexivel ®, Bruxicam ®, Dexicam ®, Euroxi ®, Feldene ®, Flodol ®, Ipsoflog ®, Lampoflex ®, Oxicam ®, Poliprox ®, Reumagil ®, Riacen ®, Roxene ®, Roxenil ®, Roxiden ®) Piroxicam betadex (Brexin ®, Cicladol ®) Tenoxicam (Dolmen ®, Rexalgan ®, Ticotil ®) Lornoxicam (Noxon ®, Talgalor ®) Meloxicam* (Leutrol ®, Mobic ®) Cinnoxicam (Sinartrol ®) Pirazolidindioni Fenilbutazone Metamizolo (Dipirone®, Novalgina®) Propifenazone Agranulocitosi? * Ha una moderata selettività COX-2

Classificazione dei FANS Inibitori non selettivi derivati dell’acido salicilico (aspirina) derivati del para-aminofenolo (paracetamolo) acidi indolo e indene acetici (indometacina) acidi eteroarilacetici (diclofenac, ketorolac) acidi arilpropionici (ibuprofene, ketoprofene, naprossene) acidi antranilici (fenamati) acidi enolici (oxicami: piroxicam; pirazolidindioni: fenilbutazone) alcanoni (nabumetone) inibitori selettivi delle COX-2 furanoni diarilsostituiti (rofecoxib) pirazoli diarilsostituiti (celecoxib) sulfanilidi (nimesulide) II 18 marzo 2002 le autorit� sanitarie finlandesi hanno sospeso la commercializzazione della nimesulide in seguito allﾕaumento delle segnalazioni di reazioni epatiche dopo somministrazione del farmaco. Infatti, dal 1 gennaio 1998, in Finlandia si sono verificati 66 casi di danni epatici che hanno portato a due trapianti di fegato e ad un decesso.Le preoccupazioni legate allﾕuso di questo FANS hanno portato anche la Spagna a ritirare il farmaco dal commercio nel maggio dello stesso anno. Per queste ragioni � stata attivata la procedura di referral, secondo quanto stabilito dallﾕarticolo 31 della Direttiva 2001/83/EEC, attraverso la quale � stato chiesto al CPMP di esprimere una opinione in merito al profilo beneficio/rischio delle specialit� medicinali contenenti nimesulide, soprattutto per ci� che riguarda la tossicit� epatica. Pertanto, dopo il provvedimento di sospensione della commercializzazione del farmaco adottato dalle autorit� sanitarie finlandesi, lﾕItalia, quale paese a pi� alto consumo di nimesulide, � stata incaricata dal CPMP di predisporre, insieme alla Finlandia, un rapporto di valutazione completo sul profilo benef田io/rischio del farmaco.A conclusione di tale valutazione, il CPMP ha giudicato favorevole il profilo beneficio/rischio della nimesulide pur restringendone le indicazioni terapeutiche e aggiungendo altre controindicazioni nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto. La nimesulide ad uso orale � stata ritirata in Belgio a causa della sua epatotossicit�. 
Centre Belge d'Information Pharmacoth屍apeutique (11 gennaio 2008)Dopo la valutazione del rapporto rischio/beneficio, lﾕAgenzia federale belga dei Farmaci e dei Prodotti sanitari (AFMPS) ha deciso che la specialit� a base di nimesulide ad uso orale debba essere ritirata dal commercio, mentre la formulazione ad uso topico (gel) � ancora disponibile.Il 21 dicembre 2007 lﾕAFMPS ha deciso di revocare lﾕautorizzazione di immissione al commercio della formulazioni orali di nimesulide da 100 mg, a seguito della valutazione di dati di farmacovigilanza. 
I dati considerati sono stati sia quelli belgi che quelli forniti nellﾕambito della procedura di arbitrato avviata dallﾕEMEA a seguito del ritiro di questo farmaco in Irlanda nel maggio 2007. 
Si ricorda che gi� nel 2002 la nimesulide era stata oggetto di rivalutazione da parte dellﾕEMEA ed era stata sospesa in Spagna e Finlandia a seguito di segnalazioni di grave epatotossicit�. 
Dalla valutazione belga ed europea, sembra che la nimesulide abbia un rischio di epatotossicit� rara ma grave. Quando si manifesta, lﾕepatotossicit� � sovente di grado severo ed irreversibile. 
Il meccanismo che sottende questa tossicit� non � ben delineato e non � al momento possibile prevedere quali siano i soggetti pi� a rischio. 
Un episodio di epatotossicit� grave ed irreversibile pu� verificarsi anche dopo pochi giorni di trattamento (persino meno di 7 giorni). Questa tossicit� rende il profilo rischio/beneficio della nimesulide sfavorevole, anche in considerazione delle molteplici alternative terapeutiche disponibili.

Classificazione dei FANS Inibitori non selettivi derivati dell’acido salicilico (aspirina) derivati del para-aminofenolo (paracetamolo) acidi indolo e indene acetici (indometacina) acidi eteroarilacetici (diclofenac, ketorolac) acidi arilpropionici (ibuprofene, ketoprofene, naprossene) acidi antranilici (fenamati) acidi enolici (oxicami: piroxicam; pirazolidindioni: fenilbutazone) alcanoni (nabumetone) inibitori selettivi delle COX-2 furanoni diarilsostituiti (rofecoxib) pirazoli diarilsostituiti (celecoxib) sulfanilidi (nimesulide) Nimesulide: rischio di tossicità epatica più alto degli altri fans (in Italia tra il 2001 e il 2007 9 decessi e 70 reazioni epatiche gravi. Non in commercio in Inghilterra e Germania, ritirata/sospesa in Finlandia, Spagna, Irlanda e Belgio.

Coxib Celecoxib (Artilog®, Celebrex®, Solexa®) Rofecoxib (Arofexx®, Coxxil®, Dolcoxx®, Dolostop®, Miraxx®, Vioxx®) Etoricoxib (Tauxib®) Parecoxib (Dynastat®)

Sono meno gastrolesivi (Laine et al. Lancet 369: 465, 2007) I Coxib hanno efficacia analgesica e antiinfiammatoria pari a quella dei FANS non selettivi (Ehrich et al. J. Rheumatol. 26: 2438, 1999; Lefkowith et al. Am. J. Med. 106, 43S, 1999; Bombardier et al. N. Eng. J. Med. 343: 1520, 2000) Sono meno gastrolesivi (Laine et al. Lancet 369: 465, 2007) Dovrebbero essere preferiti ai FANS tradizionali solo nelle persone ad alto rischio di sviluppare effetti gastrointestinali gravi, alle quali sia prescritto un FANS per il trattamento dell’artrite reumatoide o dell’osteoartrite. Devono essere assunti alla dose efficace più bassa e per il più breve periodo di tempo necessario al controllo dei sintomi. STUDIO Medal su 35000 pazienti con osteoartrite o AR, trattati con etoricoxib vs diclofenac. Meno eventi GI totali, non diminuiscono gli eventi GI grave

Indicazioni per l’uso dei FANS Circa il 60% delle persone risponde indifferentemente a tutti i FANS, ma coloro che non traggono beneficio dall’uso di un composto possono ottenere l’effetto terapeutico sostituendolo con un altro della stessa classe. Bisogna aspettare un tempo adeguato per permettere il pieno effetto analgesico o antinfiammatorio. La scelta di un FANS è determinata prevalentemente dagli effetti collaterali, in modo particolare da quelli gastrici.