FARMACOLOGIA GENERALE FARMACO: qualsiasi sostanza capace di determinare modificazioni strutturali o funzionali della materia vivente; LA FARMACOLOGIA si occupa dello studio dei farmaci. Per produrre gli effetti voluti un farmaco deve raggiungere CONCENTRAZIONI ATTIVE nella sua SEDE D'AZIONE. Queste concentrazioni dipendono da diversi fattori, quali: biofarmaceutica posologia (dose unica, dosi ripetute, dose d'attacco, dose di mantenimento, tempo di intervallo tra le dosi) vie di somministrazione farmacocinetica

Fasi della Farmacocinetica La FARMACOCINETICA descrive tutti i fattori che determinano la concentrazione plasmatica di un farmaco e le sue variazioni nel tempo Fasi della Farmacocinetica ASSORBIMENTO DISTRIBUZIONE METABOLISMO ELIMINAZIONE 3

DOSE ASSORBIMENTO ESTERNO (vie di introduzione) SEDE DI F. LIBERO DISTRIBUZIONE BIOTRASFORMAZIONE ELIMINAZIONE ASSORBIMENTO ESTERNO (vie di introduzione) FARMACO LIBERO PLASMA F. LEGATO ALLE PROTEINE METABOLITI TESSUTI DI DEPOSITO F. LEGATO F. LIBERO BIOTRASFORMAZIONE SEDE DI F. LIBERO AZIONE (RECETTORI) F. LEGATO ESCREZIONE 4

la VELOCITÀ’ con cui si verifica tale processo. ASSORBIMENTO descrive: L’ENTITÀ con cui un f. lascia il sito di somministrazione per raggiungere la circolazione sistemica e il sito d’azione la VELOCITÀ’ con cui si verifica tale processo. BIODISPONIBILITÀ è la Frazione (F) di f. che raggiunge il sito d’azione: è funzione della SEDE anatomica; ed è COMPLETA per somministrazione ev. L’assorbimento dipende da: CARATTERISTICHE FISICO-CHIMICHE: solubilità, formulazione, grado di ionizzazione (acidi o basi deboli), velocità di dissoluzione, legame alle proteine (ipoalbuminemia > quota libera) PASSAGGIO ATTRAVERSO MEMBRANE: diffusione passiva, diffusione facilitata, filtrazione, trasporto attivo. CONDIZIONI ANATOMO-FUNZIONALI: flusso sanguigno, processi infiammatori, estensione superficie.

PASSAGGIO ATTRAVERSO LE MEMBRANE Diffusione passiva: farmaci liposolubili, non richiede energia, passaggio secondo gradiente di concentrazione (da fase più concentrata a quella meno concentrata). Diffusione facilitata: farmaci idrofili e di grandi dimensioni, si legano a particolari molecole lipofile, dette carriers, che si trovano sulla superficie della membrana, per essere trasportato, come complesso lipofilo sulla superficie opposta. In questa sede il complesso si scinde e il carrier può ritornare al punto di partenza ed essere riutilizzato. Trasporto limitato dalla disponibilità dei carriers. Non richiede energia, passaggio secondo gradiente di concentrazione. Filtrazione: molecole piccole idrosolubili; è un processo fisico che permette il passaggio del farmaco attraverso i pori della membrana cellulare. Il farmaco entra nella cellula se, fra l’interno e l’esterno della cellula, c’è una differenza di pressione idrostatica o osmotica. Trasporto attivo: farmaci idrosolubili e di grandi dimensioni contro gradiente di concentrazione, con consumo di energia, bidirezionale e presenza di un carrier

CARATTERISTICHE CHIMICHE E FISICHE FARMACO LIPOSOLUBILE  PIÙ ASSORBIBILE FARMACO IDROSOLUBILE  MENO ASSORBIBILE FORMA INDISSOCIATA  PIÙ LIPOSOLUBILE  PIÙ ASSORBIBILE FORMA DISSOCIATA  MENO LIPOSOLUBILE  MENO ASSORBIBILE FARMACO ACIDO  NO DISSOCIATO IN AMBIENTE ACIDO  PIÙ LIPOSOLUBILE  PIÙ ASSORBIBILE FARMACO BASICO  NO DISSOCIATO IN AMBIENTE BASICO  PIÙ LIPOSOLUBILE  PIÙ ASSORBIBILE

Grado di ionizzazione degli acidi/basi deboli

ASSORBIMENTO GASTRICO DI UN SOSTANZA ACIDA (es.: acido acetilsalicilico pKa = 3,4) HA A- + H+ Barriera lipidica della mucosa [100] [1.000.000] [1] Plasma: pH = 7,4 Stomaco: pH = 1,4

Ionizzazione 90% R-NH+ Infiammato: pH 6.5 Normale pH: 7.4 ---- +++++ Lidocaina: pKa=7.9 100 U Infiammato: pH 6.5 Normale pH: 7.4 75% R-NH+ 25% R-N 4% R-N 96% R-NH+ 75 U 25 U 4 U 96 U pH Intracellulare : 7.0 4 U 25 U 10% R-N 90% R-NH+ 0.4 U 3.6 U 90% R-NH+ 10% R-N ---- 21.5 U 2.5 U +++++ 11

2. Ionizzazione 90% R-NH+ Infiammato: pH 6.5 Normale pH: 7.4 ---- Lidocaina: pKa=7.9 100 U Infiammato: pH 6.5 Normale pH: 7.4 75% R-NH+ 25% R-N 4% R-N 96% R-NH+ 75 U 25 U 4 U 96 U pH Intracellulare : 7.0 4 U 25 U 10% R-N 90% R-NH+ 0.4 U 3.6 U 90% R-NH+ 10% R-N ---- 21.5 U 2.5 U +++++ 12

VIE DI SOMMINISTRAZIONE NATURALI: orale sublinguale rettale app. respiratorio percutanea mucosa. ARTIFICIALI: sottocutanea intramuscolare endovenosa Intradermica subaracnoidea intrarticolare

VIE NATURALI ORALE più comune e pratica No: sostanze emetiche, irritanti, acido-labili (penicillina G), effetto primo passaggio (nitroglicerina), alterato transito, enzimi proteolitici (insulina), scarsa compliance (paziente psichiatrico, paziente con difficoltà deglutire). No sicurezza del dosaggio: l’assorbimento varia da paziente a paziente e nello stesso paziente in condizioni diverse (stomaco pieno o vuoto, svuotamento gastrico). Farmaci acidi assorbiti nello stomaco – farmaci basici assorbiti intestino 20 gtt. Sol. acquosa = 1 ml 30 gtt. Sol. alcolica = 1 ml 1 cucchiaio = 15 gr. = 15 ml di H2O 1 cucchiaino = 5 gr.

Effetto PRIMO PASSAGGIO Sistema portale epatico Circolazione cardiaca Assorbimento dal tratto g.i.

SUBLINGUALE ass. RAPIDO, variabile, dose piccola 1-10 mg No sostanze irritanti Il paziente non deve deglutire No primo passaggio epatico (nitroglicerina): vene sublinguali → cava superiore → cuore Dx RETTALE t. pediatrica, ass. scarso (dosaggio doppio) [es. paracetamolo (Tachipirina) per os 500 mg, in supposte 1 g] 50% primo passaggio epatico: plesso emorroidario medio ed inferiore → cava inferiore → cuore Dx

APPARATO RESPIRATORIO usata per i farmaci inalati sotto forma di gas, vapori o liquidi volatili, ma anche per polveri. ass. RAPIDO (vasta estensione superficie 130 m2) Fattori che controllano il passaggio dei farmaci alveolo/sangue: dimensione delle particelle inalate (aereosol: 1-5 m) ventilazione polmonare (assorbimento < in caso di patologie polmonari quali l’enfisema) velocità di flusso ematico nei polmoni pressione parziale del gas nella miscela inspirata solubilità del gas nel sangue = coefficiente di ripartizione (gas anestetici) pressione parziale del gas nel sangue arterioso ed in quello venoso misto.

PERCUTANEA effetto locale o sistemico (tossicità), f. liposolubili, stato infiammatorio, medicazione occlusiva, frizione, iontoforesi, cerotti a rilascio controllato (nitroderivati, clonidina, scopolamina, antidolorifici,ormoni) MUCOSA congiuntivale (drenaggio dal dotto lacrimale), nasale, uretrale, vescicale ecc. ATTENZIONE all’effetto sistemico

VIE ARTIFICIALI Assorbimento prevedibile e rapido, certezza di dosaggio, meno pratiche, non necessaria la compliance, condizione di asepsi, preparati sterili e apirogeni. SOTTOCUTANEA sol. acquose e oleose, sospensione microcristalline, compresse ormonali scarsa vascolarizzazione (ass. modesto se + vasocostrittore) NO: sostanze irritanti per terminazioni nervose assorbimento in 30-45 min. INTRAMUSCOLARE sol. acquose e oleose, sospensione microcristalline maggior vascolarizzazione assorbimento in 15-30 min. preparati DEPOSITO sostanze DEBOLMENTE irritanti volume di iniezione massimo 5 ml (3 ml)

ENDOVENOSA NO assorbimento, rapidità d’azione, quantità ed effetto voluti. SOLO sol. acquose, NO oleose o sospensioni (embolia polmonare) Sostanze irritanti Sostanze a pH diverso dal fisiologico (4.5-11) Soluzioni isotoniche o al massimo ipertoniche (mannitolo nell’edema cerebrale) NO ipotoniche Soluzioni isoioniche (per grossi volumi) Modalità di somministrazione BOLO: mai in meno di 1 min. (circolazione sistemica 5 l/1 min) FLEBOCLISI : 1 ml = 20 gtt., fino a 60 gtt./min INTRARTICOLARE Azione topica (cortisone, anestetici locali)

Distribuzione La distribuzione è il processo attraverso cui un farmaco lascia il torrente circolatorio ed entra nell’interstizio cellulare (liquido extracellulare) e/o nelle cellule dei tessuti. H2O corporea totale 0.6 l/Kg (uomo di 70 kg: 42-45 lt) pari al 60% peso corporeo (piccole molecole idrosolubili, antipirina, alcool etilico) Nel neonato: 80% Nel vecchio: 55% H2O extracellulare: 0.2 l/Kg (12-14 lt) pari al 29% acqua totale (penicillina G, mannitolo) H2O plasmatica: 0.04 l/Kg (ca. 3 lt) pari al 7% acqua totale (sangue 0.08 l/Kg = 5.5 lt) (es. furosemide = 7.7 lt) H2O intracellulare: 0.4 l/Kg (28 lt) pari a 64% acqua totale

Fattori che regolano la distribuzione immagazzinamento in tessuti di deposito ad alto/basso flusso: fegato, osso, adiposo → RIDISTRIBUZIONE differenze di pH, pH all’interno delle cellule più acido che all’esterno: basi deboli si distribuiscono più facilmente nei liquidi intracellulari. presenza di barriere Ematoencefalica, placentare.

quelli della fase II nel citoplasma Gli enzimi della fase I predominano nel mitocondrio e nel reticolo endoplasmatico liscio (microsomi), quelli della fase II nel citoplasma

Citocromo P450 Monoossigenasi contenente flavina Microsomiali Ossido/riduzioni Alcol e aldeido-deidrogenasi Aminossidasi (MAO) Xantino-ossidasi Riduttasi (carbonil-, chinone-, glutatione- riduttasi) ExtraMicrosomiali FASE I Carbossilesterasi Idrolisi Epossido idrolasi Peptidasi Idrolisi Glicuroconiugazione Solfoconiugazione Coniugazione con aminoacidi (glicina) Acetilazione Metilazione Coniugazione con glutatione FASE II

Fattori che possono modificare il metabolismo dei farmaci: polimorfismo genetico (es. acetilazione dell’isoniazide, isoforme del CYP450) Sesso età (es. enzimi ossidativi e coniugazione ridotti nel neonato (cloramfenicolo); ridotto metabolismo nell’anziano) stili di vita (alcool, fumo) flusso ematico ridotto (ad es. da -bloccanti) patologie: epatiche (es. epatotossicità da monossido, cirrosi) co-somministrazione di altri farmaci (INTERAZIONI)

L’universo del citocromo P450 cortisolo eritromicina nifedipina etilmorfinae ciclosporina testosterone aflatossina clomipramina Diazepam Tolbutamide Diclofenac fenitoina S-Warfarin barbitutrici Antagonisti 5-HT Inibitori di pompa Fluoxetina Cisapride Ondansetron Ritonavir Lidocaina ciclofosfamide Midazolam carbamazepina Inibitori di pompa etinilestradiolo Teofillina caffeina procarcinogeni aflatossina warfarin aloperidololo carbamazepina tolbutamide antipirina Ibuprofen R-warfarin Ciclofosfamide Barbiturici testosterone Cloroxazone nitrofenolo CYP 2D6 cumarinici ciclofosfamide alotano iMAO fenotiazine Diazepam fenitoina Inibitori di pompa Metoprolool Codeina destrometorfano „Ecstasy“ clorpromazinae amitriptilina Fluoxetina metadone imipramina Clozapina Modificato da Simon; 1998 30

ELIMINAZIONE DEI FARMACI Vie di eliminazione: RENALE: molecole idrosolubili BILIARE: molecole liposolubili e ad alto peso molecolare POLMONARE: molecole volatili Lacrimale, salivare, sudoripara, sebacea.

Il Nefrone Struttura dei segmenti tubulari Tubulo contorto prossimale Ansa discendente o di Henle (segmento sottile) Ansa ascendente o di Henle (segmento sottile e spesso) Capsula glomerulare o di Bowman Dotto collettore midollare Dotto collettore corticale Tubulo contorto distale

Il Nefrone Struttura dei segmenti tubulari

ELIMINAZIONE RENALE Il 25% della gettata sistolica (25% di 5.2 lt/min) arriva al rene: flusso ematico renale1300 ml/min flusso plasmatico renale 650 ml/min FILTRAZIONE GLOMERULARE Il 20% del flusso plasmatico viene filtrato (130 ml/min) ca. 180 lt nelle 24 hr: 1% viene escreto; 99% riassorbito. Meccanismo passivo (per gradiente di pressione idrostatica, pressione colloidoosmotica, retropressione tubulare) Velocità di filtrazione → [f. libero] e flusso ematico renale RIASSORBIMENTO TUBULARE Per diffusione: ca 65% acqua e 80% soluti diffusibili (t. prossimale) Acidificazione delle urine: > riassorbimento acidi deboli (salicilati e barbiturici) Alcalinizzazione: > riassorbimento basi deboli (alcaloidi) Per trasporto attivo: contro gradiente, alcuni sono saturabili (glucosio, aminoacidi, bicarbonato), degli anioni (ac. urico, probenecid). SECREZIONE ATTIVA TUBULARE secreti dal t. prossimale, contro gradiente, saturabili, disponibili sia il f. libero che legato alle proteine. Acidi deboli: ac. urico, penicillina, salicilati, barbiturici Basi deboli: catecolamine, istamina, creatinina, atropina, morfina

CLEARANCE RENALE Volume di sangue ripulito dal farmaco nell’unità di tempo dal rene. Espressa come volume nell’unità di tempo. La Clearance renale varia da 0 a 650 ml/min con un valore intermedio “fisiologico” di 130 ml/min Cl = 0 ml/min Farmaco filtrato e completamente riassorbito e NON secreto (es. glucosio) Cl = < 130 ml/min Farmaco filtrato e riassorbito in parte, NON secreto Cl = 130 ml/min Farmaco filtrato e NON riassorbito e NON secreto (es. inulina, creatinina) Cl = > 130 ml/min Farmaco filtrato e secreto in parte, NON riassorbito Cl = 650 ml/min Farmaco filtrato e secreto completamente, NON riassorbito (es. penicillina)

ELIMINAZIONE BILIARE CLEARANCE EPATICA Dotto biliare comune molecole liposolubili e ad alto peso molecolare sono eliminate per via biliare →circolo entero-epatico → eliminati solo i metaboliti poco solubili e dissociati. Trasporto attivo per anioni organici (glucuronidi) CLEARANCE EPATICA I f. metabolizzati dal fegato possono essere classificati in composti a bassa o alta clearance o estrazione. La velocità di eliminazione è condizionata dal flusso epatico e dal legame alle proteine plasmatiche.

CLEARANCE EPATICA f. ad alta Cl: farmaci estratti in misura superiore al 70% (frazione di farmaco rimosso in un solo passaggio superiore a 0.7). Fattore limitante è il flusso ematico al fegato. La velocità di metabolizzazione dipende dalla quantità di f. resa disponibile per il metabolismo. f. a bassa Cl: farmaci estratti in misura inferiore al 70% Fattore limitante è la capacità metabolizzante e la concentrazione plasmatica, cioè la capacità intrinseca metabolizzante del fegato è bassa. La velocità di metabolizzazione dipende dalla quantità di f. disponibile a livello enzimatico.