Malattie genetiche monogeniche Mendeliane - Dominanti - Recessive Malattie genetiche monogeniche Non mendeliane: - legate al sesso - mitocondriali - da triplette ripetute - imprinting genomico - mosaicismo gonadico Malattie genetiche multifattoriali Le malattie genetiche sono più frequenti di quanto si pensi, 670/1000 sono le malattie a componente genetica. Il 50% degli aborti spontanei 1% dei neonati hanno una anomalia cromosomica macroscopica 5% dei soggetti sotto i 25 anni sviluppano una grave patologia con componente g. Meno del 2% del genoma umano codifica per proteine, la specie umana ha 30.000 geni che grazie allo splicing alternativo codificano per 100.000 proteine, poi modifiche post-traduzionali portano ad ulteriori varianti. 2 individui si differenziano per lo 0.1 % del loro DNA (3 milioni di bp). La forma più comune di variazione è la SNP (Single Nucleotide Polymorphism), normalmente sono biallelici (2 varianti per un sito), meno dell'1% in regioni codificanti. Molto comunemente SNP è solo un marcatore che essendo fisicamente vicino a un gene-malattia viene con esso ereditato. Citogenetica: branca della biologia che tratta dell'ereditarieà e dei componenti cellulari con particolare attenzione ai cromosomi associati con l'eredità. Malattia diaginica: legata all'X, oloandrica: legata all'Y. Ognuno di noi ha da 5 a 8 geni anomali, 80-85% sono ereditati, 15-20 % di nuova formazione. In genere recessivi PLEIOTROPISMO: un singolo gene che dà numerosi effetti finali ETEROGENEITA' GENETICA: più mutazioni di diversi loci determinano lo stesso carattere POLIMORFISMO: mutazioni genetiche che non causano malattie e presenti in più dell'1% della popolazione (es SNP)‏ Malattie citogenetiche o cromosomiche

Dati statistici Il 67% delle malattie sono a componente genetica. Il 50% degli aborti spontanei. L’1% dei neonati hanno una anomalia cromosomica macroscopica. Il 5% dei soggetti sotto i 25 anni sviluppano una grave patologia con componente genetica.nere recessivi.

Il genoma umano Meno del 2% del genoma umano codifica per proteine, ~ 25.000 geni codificano per 100.000 proteine (grazie allo splicing alternativo, poi modifiche post-traduzionali portano ad ulteriori varianti). Due individui si differenziano per lo 0.1 % del loro genoma. La forma più comune di variazione è la SNP (Single Nucleotide Polymorphism). Ognuno di noi ha da 5 a 8 geni anomali, 80-85% sono ereditati, 15-20 % di nuova formazionere recessivi.

Sito genomico delle mutazioni Malattie monogeniche sono dovute a mutazioni submicroscopiche -Delezioni parziali o complete del gene -Mutazioni puntiformi con sostituzione di una singola base -Mutazioni frameshift Sito genomico delle mutazioni -Regione codificante: Mutazioni SENSO Mutazioni NON SENSO (codone di STOP)‏ -Regioni non codificanti: Promotore od enhancer riduzione o blocco della trascrizione Introni alterazione dei siti di splicing no maturazione mRNA

Puntiforme e con sostituzione AA Vi sono anche mutazioni protettive: per esempio quella del recettore CCR5 delle chemochine usato da HIV per entrare nelle cellule dendritiche. Una delezione di questo protegge dall'infezione. Illustrazione schematica di una mutazione puntiforme risultante dal cambiamento di una singola base nel DNA. Nell'esempio mostrato lo scambio della tripletta da CTC a CAC altera il significato del codice genetico portando a una sostizione di un residuo di acido glutammico con un residuo di valina nella catena polipeptidica della proteina tradotta. Questo cambiamento avviene per il sesto amino acido della -globina (A) ed è la causa della formazione dei globuli rossi falciformi. Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 14 January 2007 11:37 AM)‏ © 2007 Elsevier

Puntiforme e non senso Mutazione non senso che porta ad una terminazione della catena polipepticica prematura. Sequenza di RNAm della catena della -globina dell'emoglobina dove una mutazione in posizione 38 porta alla formazione di una tripletta STOP che è causa di un tipo di talassemia. Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 14 January 2007 11:37 AM)‏ © 2007 Elsevier

Inserzione con frameshift Inserzione nel gene dell'esosaminidase nella malattia di Tay-Sachs che porta ad uno spostamento del frame. La malattia di Tay-Sachs è una cerebrosidosi genetica ereditaria rara, dovuta ad un deficit dell'enzima esosaminidasi A, che provoca l'accumulo del ganglioside GM2 nel cervello. Il gene che causa la malattia si trova sul quindicesimo cromosoma (15q23). La malattia di Tay-Sachs fa parte delle malattiei lisosomiali (ML) gravi malattie genetiche causate dal difetto di uno dei numerosi enzimi che hanno il compito di degradare diverse molecole all'interno della cellula. Il processo di degradazione avviene in particolari compartimenti della cellula chiamati lisosomi (delle microscopiche "bolle" delimitate da membrane, poste all'interno della cellula). Nelle malattie lisosomiali, il difetto dell'enzima causa un accumulo di prodotti all'interno dei lisosomi e determina gravi danni alla cellula.. Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 14 January 2007 11:37 AM)‏ © 2007 Elsevier

Delezione con frameshift Il locus ABO determina alcune caratteristiche dei gruppi sanguigni. Il gruppo sanguigno è una delle numerose caratteristiche di un individuo, proprio come il colore degli occhi e dei capelli, ed è geneticamente determinato alla nascita. I gruppi sanguigni vengono determinati dalla presenza o assenza, sulla membrana cellulare dei globuli rossi, di alcuni antigeni, e di alcune agglutinine (anticorpi) nel plasma sanguigno.Nel sistema ABO esistono 4 diversi gruppi sanguigni. * Il gruppo O non possiede alcun antigene sulla membrana dei globuli rossi; mentre il plasma sanguigno possiede ambedue le agglutinine (anticorpi che riconoscono l'antigene A e il B). * Il gruppo A ha sui globuli rossi la presenza dell'antigene A, mentre nel plasma si riscontra la presenza dell'agglutinina beta (o anti-B)‏ * Il gruppo B invece è caratterizzato dalla presenza dell'antigene B sui globuli rossi e dalla presenza dell'agglutinina alfa (o anti-A) nel plasma * Il gruppo AB presenta entrambi gli antigeni sui globuli rossi ma nessuna agglutinina nel plasma. Figure 5-3 Single-base deletion at the ABO (glycosyltransferase) locus, leading to a frameshift mutation responsible for the O allele. (From Thompson MW, et al: Thompson and Thompson Genetics in Medicine, 5th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1991, p 134.)‏ Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 14 January 2007 11:37 AM)‏ © 2007 Elsevier

Delezione senza frameshift La fibrosi cistica è la più comune fra le malattie genetiche mortali nelle popolazioni di origine caucasica. La malattia è determinata dal funzionamento anomalo di una proteina detta CFTR ( acronimo di cystic fibrosis transmembrane regulator) che regola il passaggio del cloro attraverso la membrana di cellule epiteliali. Questa proteina viene codificata da un gene (CFTR) le cui mutazioni ne provocano difetti di sintesi o addirittura ne impediscono la formazione. Il difetto della CFTR comporta diverse conseguenze, difficili da ricondurre a un’interpretazione unitaria. Vi sono alterazioni di alcune secrezioni, per esempio il sudore, ricco di sale, oppure delle secrezioni delle vie respiratorie, che sono più dense perché povere di acqua, alterazioni della bile, che è spessa. Ma altre anomalie, precipue, legate al malfunzionamento della proteina CFTR, ma meno comprensibilmente legate alla sua funzione di canale del cloro, sono la propensione a risposte infiammatorie esagerate delle vie respiratorie, anche a fronte a stimoli assai banali, la facilità all’infezione cronica dei bronchi, da parti di particolari germi come la Pseudomonas aeruginosa o lo stafilococco. Questi batteri aderiscono facilmente alla mucosa delle vie aeree dei pazienti, che non se ne sanno liberare, e provocano un’infiammazione e un’infezione cronica. Figure 5-6 Three-base deletion in the common cystic fibrosis (CF) allele results in synthesis of a protein that is missing amino acid 508 (phenylalanine). Because the deletion is a multiple of three, this is not a frameshift mutation. (From Thompson MW, et al: Thompson and Thompson Genetics in Medicine, 5th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1991, p. 135.)‏ Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 14 January 2007 11:37 AM)‏ © 2007 Elsevier

Diversi tipi di mutazione: (a) mutazioni puntiformi e piccole delezioni generalmente riguardano un solo gene (unità biologica semplice depositaria di un carattere ereditario e della sua trasmissione). Vi sono mutazioni puntiformi che danno luogo ad una sostituzione aminoacidica altre che origine ad uno STOP (non senso) e quindi ad una terminazione prematura della proteina. Quando avviene un inserimento o una delezione di un singolo aminoacido si ha uno spostamento del frame, di conseguenza si avrà un inserimento di aminoacidi completamente diversi nella proteina fino a che capiterà una tripletta di STOP. (b) Alterazioni in larghi segmenti di DNA portano a anormalità cromosomiche. Probabilmente questi si originano da errori nei meccanismi di riparazione dei danni al doppio filamento di DNA Si hanno inversioni quando un frammento è ricucito nel gene o cromosoma corretto ma nell'orientazione opposta; delezioni quando un segmento di DNA viene perso; traslocazioni quando frammenti di DNA vengono ricuciti nei geni o cromosomi errati; inserzioni quando un segmento da un gene o cromosoma viene inserito in un altro gene o cromosoma.

Biochemical and Molecular Basis of Some Mendelian Disorders Le malattie genetiche vengono classificate anche in base alla funzione biochimica che risulta essere danneggiata.