Aspetti molecolari delle demenze degenerative Prof. Gabriele Siciliano Dipartimento di Neuroscienze, Università di Pisa

Demenza Patologia del SNC caratterizzata da deterioramento di un livello acquisito di funzioni cognitive, conative e comportamentali

CLASSIFICAZIONE DELLE DEMENZE 1a. Demenze primarie Malattia di Alzheimer Demenza Frontotemporale Malattia corpi Lewy 1b. Demenza associata a malattie con degenerazione neuronale primaria M Parkinson Corea di Huntington PSP Degenerazione spino-cerebellare M Hallervorden-Spatz Epilessia Mioclonica progressiva 2 Demenza vascolare Infarti Multipli Stato lacunare M Binswanger Infarti di confine Aneurismi e malformazioni A-V Anossia ed ipossia 3. Demenze e malattie da prioni M Creutzfeldt-Jacob Kuru M Gerstmann-Straussler-Scheinker 4. Demenze da disturbi endocrino metabolici Patologia Tiroidea e Paratiroidea Patologia ipopituarica Malattie epatiche Uremia M Wilson Demenza dialitica 5. Demenza da idrocefalo normoteso 6. Demenza da malattie carenziali S. Korsakoff-Wernicke Pellagra M Marchiafava-Bignani Deficit di Vit.B12 e di folati 7. Demenza da encefalopatie tossiche e da farmaci 8. Demenza da malattie cerebrali di varia genesi Tumori cerebrali Traumi cranici Infezioni Sindromi paraneoplastiche Altri disturbi cerebrali 9. Demenza da encefaliti, meningiti, mal.autoimmuni Neurosifilide, AIDS, etc 10. Demenza da altre malattie Sclerosi Multiple, M. di Whipple, etc

Aspetti clinici Classificazione Degenerative o primarie Trattabili Epidemiologia Genetica

diagnosi Di probabilità nelle primarie Esclusione delle forme trattabili - esami bioumorali - esami neurofisiologici - esami neuroradiologici - test genetici

GENERALITA’ Malattia di Alzheimer (MA): malattia cronica degenerativa caratterizzata da depauperamento neuronale prevalente nella neocortex. Principale causa di demenza nell’adulto. Esordio dopo i 60 anni di età. Prevalenza: - 2-5% tra 65 e 69 anni - circa il 20% tra 80 e 85 anni - quasi il 50% della popolazione >85 anni. Frequenza lievemente superiore nel sesso femminile: maggiore longevità?

ASPETTI NEUROPATOLOGICI Atrofia dei lobi temporali e frontale Compromissione di strutture profonde dell’encefalo, quali l’amigdala, il bulbo olfattorio e il nucleo di Meynert

MALATTIA DI ALZHEIMER E SISTEMA COLINERGICO

NEUROPATOLOGIA DELLA MALATTIA DI ALZHEIMER Placche senili Grovigli neurofibrillari Degenerazione granulo-vacuolare Angiopatia congofila Corpi di Hirano

CARATTERISTICHE ULTRASTRUTTURALI Gli elementi istopatologici caratteristici della MA sono le placche senili e i gomitoli neurofibrillari

PLACCHE SENILI Le placche senili rappresentano strutture intercellulari alla cui costituzione concorrono prolungamenti delle cellule nervose, cellule gliali e un nucleo di beta amiloide (A). La A è un frammento di una proteina a maggior peso molecolare: APP (amyloid precursor protein), il cui gene mappa sul braccio lungo del cromosoma 21 E’ costituita da 39-43 aa (esoni 16,17 APP) Le sue funzioni non sono note: ruolo trofico? Neuroprotezione?

AMILOIDOSI Deposizione extracellulare di materiale eosinofilo, ialino, formato principalmente da fibrille di natura polipeptidica ripiegata a lenzuolo in forma . Può essere limitata ad una sede (A. localizzata), più spesso diffusa in vari tessuti (A. generalizzata), con depositi prevalentemente perivasali. La deposizione induce morte cellulare e atrofia parenchimale: azione citotossica difetto di irrorazione ematica compressione meccanica

AMILOIDE Da Martin, N Engl J Med 1999

DEGENERAZIONE NEUROFIBRILLARE La degenerazione neurofibrillare è legata alla presenza della proteina tau iperfosforilata. La proteina tau (cr. 17) svolge il ruolo di stabilizzare le proteine deputate a costituire l’architettura del citoscheletro assonale. L’aumentata fosforilazione della proteina tau è ritenuta responsabile della perdita della sua normale funzione e della formazione di aggregati proteici ad azione tossica nei confronti delle cellule in cui questi si accumulano.

LA CASCATA PATOLOGICA DELLA MALATTIA DI ALZHEIMER Fattori di rischio ambientali APP Mutazioni patogenetiche PS 1,2 β Amiloide Fattori di rischio genetici, stress ossidativo, apoptosi ApoeE A2M Neurodegenerazione Gomitoli neurofibrillari Placche Disfunzione colinergica Sintomi clinici Modificata da Govoni, 2002

b-AMILOIDE E CALCIO Aumento del Ca intracellulare: Aging neurotox Glu Prion protein B-amiloide Aumento del Ca intracellulare: attivazione enzimatica (fosfolipasi, proteasi, endonucleasi alterazione del citoscheletro blocco della funzione mitocondriale apoptosi

b AMILOIDE E ESTROGENI Perdita di una funzione ormonale protettiva correlata agli estrogeni: 17- beta estradiolo stimola il metabolismo non amiloidogenico di APP Estrogeni: a. protezione sistema colinergico b. prevenzione atrofia neuronale c. aumento CBF d. sinergismo con NGF e. riduzione sintesi mRNA APP (SHI J et al,1998).

b-AMILOIDE E INFIAMMAZIONE DEGENERAZIONE NEURONALE Prot. fase acuta ­APP, ­ a1 Attivazione complemento ­b amiloide ­radicali liberi ­citochine Attivazione proteasi e complemento Attivazione Microglia

diagnosi Di probabilità nelle primarie Esclusione delle forme trattabili - esami bioumorali - esami neurofisiologici - esami neuroradiologici - test genetici