Lupus eritematoso sistemico Malattia infiammatoria, sistemica, cronica ad eziologia multifattoriale e a patogenesi autoimmune. Caratterizzato dalla produzione di auto-anticorpi rivolti verso diverse specificità antigeniche.

Dati storici Il termine “lupus” viene usato per descrivere una varietà di lesioni cutanee XVIII secolo 1872 Kaposi descrive la natura sistemica del lupus eritematoso 1948 Hargraves descrive il fenomeno LE

Epidemiologia Paziente tipo = giovane donna in età fertile F : M 10 : 1 Picco Età fertile Prevalenza Caucasici Asiatici Afro-Caraibici 15-67/100,000 abitanti 20.3 / 100,000 48.8 / 100,000 207 / 100,000 Incidenza 1.8-7.6 / 100,000 / anno Paziente tipo = giovane donna in età fertile

Provincia di Ferrara = 346,000 ab. (2002) Età media alla diagnosi = 41 anni F : M = 9 : 1 Prevalenza = 57.9 / 100,000 Incidenza = 1.1 – 2.6 / 100,000 / anno In Italia si calcola che siano affetti da LES 25-30,000 soggetti

Il mosaico clinico del LES Muscolo scheletriche Cutanee Cardio- polmonari Sintomi generali Neuro psichiatriche Ematologiche Renali

Se conosci il LES … … conosci la medicina ! Lahita R.G., 1987

LES : malattia eterogenea modalità di presentazione tipologia di decorso severità dei quadri clinici

Manifestazioni severe che condizionano la prognosi Coinvolgimento neuropsichiatrico Nefropatia Sindrome da Ac. antifosfolipidi 50 % dei pazienti sviluppa danno d’organo rischio permanente di “flare” malattia potenzialmente life-threatening

Quadro clinico Estremamente polimorfo. Oltre ai sintomi generali : astenia, febbre o febbricola, perdita di peso … Le manifestazioni più frequenti sono l’artrite, e le manifestazioni cutanee. Tra le alterazioni ematologiche sono di particolare rilievo la leucopenia, l’anemia, la piastrinopenia Tra le manifestazioni immunologiche sono caratteristiche l’ipergammaglobulinemia, l’ipocomplementemia, la positività degli ANA.

Sintomi d’apertura del LES Muscoloscheletrici (artrite – artralgie-mialgie) 46 - 59 % Cutanei (eritema solare, fotosensibilità, alopecia 14 - 21 % Generali (febbricola, astenia, calo ponderale) 2 - 17 % Nefropatia 3 - 6 % Pleurite-pericardite 3 - 5 % Sintomi neuropsichiatrici 3 - 4 % Ematologiche 2 - 4 % malattia d’organo (rene, SNC, ematologica)

Manifestazioni muscolo-scheletriche Artralgie Mialgie miosite s. fibromialgica Artrite “evanescente” Tenosinovite dei flessori Reumatismo palindromico Talora overlap con AR Secondarie a complicanze jatrogeniche Necrosi asettica dell’osso Osteoporosi da steroidi Miopatia da steroidi Artrite settica

Poliartrite del LES Piccole o grandi articolazioni Simmetrica, simil-reumatoide Non erosiva, deformante Artrite di Jaccoud (10-15 %)

Manifestazioni cutanee 1/5 dei casi all’esordio 2/3 dei casi lungo il decorso della malattia Si distinguono in: LES-specifiche - acuto - subacuto - cronico LES non-specifiche Lupus band test : (IFI) depositi di Ig e C nella giunzione dermo- epidermica su cute fotoesposta clinicamente normale

Manifestazioni cutanee LES specifiche Lupus cutaneo acuto localizzato (rash malare) generalizzato lesioni bollose

Manifestazioni cutanee LES specifiche Lupus cutaneo subacuto anulare policiclico papulo-squamoso (psoriasiforme)

Manifestazioni cutanee LES specifiche Lupus cutaneo cronico discoide classico ipertrofico panniculite lichenoide tumido

Manifestazioni cutanee non specifiche Alopecia non cicatriziale Lesioni vasculitiche Eritema periungueale Livedo reticularis Noduli reumatoidi Lesioni orali, mucosite Lesioni orticarioidi Lichen planus … …

Manifestazioni ematologiche Anemia: anemia da malattia cronica (normocitica e normocromica), anemia emolitica (Coombs positiva nel 10-15 % dei casi) a patogenesi autoimmune Leucopenia (<4000/mmc) : per lo più dovuta ad anticorpi anti-leucociti. Linfopenia (< 1500/mmc): attribuibile ad anticorpi linfocitotossici. Piastrinopenia (< 100,000/mmc): anticorpi anti-piastrine elemento caratteristico della sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi.

Manifestazioni a carico dell’apparato respiratorio Pleurite Polmonite lupica acuta Polmonite interstiziale cronica Embolia polmonare Ipertensione arteriosa polmonare “Shriking lung” (stadi avanzati) Emorragia alveolare

Manifestazioni cardiache - Pericardite (20-30 %) (dolore toracico, sfregamenti) - Endocardite verrucosa atipica (Libman Sacks): non batterica, raramente produce alterazioni emodinamicamente significative (15-60 % studi autoptici). Coronaropatie: aterosclerosi accelerata vasculite coronarica Miocardite (aritmie, deifict di conduzione, tachicardia, cardiomegalia …)

Manifestazioni gastrointestinali Peritonite Vasculite mesenterica Pancreatite Epatopatia epatite lupica (attività di malattia, FANS)  epatite lupoide (ECA) Pseudo-ostruzione intestinale Malattia infiammatoria intestinale

Impegno renale nel LES La prevalenza dell'impegno renale è stimata tra il 30 e l’80% nelle diverse casistiche (subclinico) Fino al 25% dei pazienti con impegno renale sviluppa insufficienza renale cronica E’ caratterizzato dalla presenza di una infiammazione dei glomeruli (glomerulonefrite), ma anche dei tubuli, vasi e interstizio Importante fattore prognostico La classificazione della OMS distingue 6 diversi pattern (con vari sottotipi) di impegno renale nel LES

Quadro clinico associato Classificazione WHO   Quadro clinico associato Classe I: glomeruli normali Asintomatica Classe II: gnf mesangiale Aumento matrice mesangiale e lieve-moderata ipercellularità Lieve proteinuria, modeste alterazioni del sedimento urinario Classe III: gnf proliferativa focale < 50 % dei glomeruli Segmentaria : non tutte le anse Necrosi fibrinoide, aumento cellularità, depositi mesangiali e sottoepiteliali Proteinuria e ematuria, modesta IR, talora s. nefrosica Classe IV: gnf proliferativa diffusa > 50 % dei glomeruli Necrosi fibrinoide, semilune epitelaili, aumento cellularità mesangiale e endoteliale, depositi mesangiali e sottoendoteliali Proteinuria spesso nefrosica, ematuria, ipertensione, insufficienza renale Classe V: gn membranosa Ispessimento m. basale glomerulare, depositi sottoepiteliali e mesangiali Sindrome nefrosica. Talvolta insufficienza renale a lenta evoluzione Classe VI: sclerosi glomerulare Insufficienza renale terminale

II III IV V

Interessamento neurologico nel LES Frequenza : 14 - 75 % McCune & Golbus, 1988 Dati più recenti : 19 - 28 % Condiziona la prognosi Fino al 1999 (criteri ARA) : - Psicosi - Epilessia

Sindromi neuropsichiatriche in corso di LES ACR - 1999 Sistema Nervoso Centrale Sistema Nervoso Periferico Meningite asettica Accidenti cerebrovascolari Sindrome demielinizzante Cefalea Disordini del movimento (corea) Mielopatia Epilessia Stato confusionale acuto Disturbi d’ansia Disfunzioni cognitive Disturbi del tono dell’umore Psicosi Poliradiculopatia infiammatoria demielinizzante acuta (Guillain-Barré syndrome) Disordini autonomici Mononeuroptia (singola/multipla) Miastenia gravis Neuropatia n. cranici Plessopatie Polineuropatia

Ipoperfusione Disfunzione neuronale Le più rilevanti !

Aspetti neuropatologici Micro-angiopatia cerebrale : Vasculopatia proliferativa non-flogistica dei piccoli vasi tortuosità dei vasi proliferazione endoteliale gliosi perivascolare jalinizzazione microinfarti microemorragie

Aspetti anatomo-patologici Lesioni tessutali generali ed elementari : Necrosi fibrinoide Corpi ematossilinici (equivalenti in vivo del fenomeno LE) Lesioni proprie dei singoli organi Cute : ipercheratosi, edema del derma, ispessimento m. basali, deposizione di IC nella giunzione dermo-epidermica Muscoli : miosite (infiltrato infiammatorio) m. sinoviale (sinovite) Ossa : necrosi avascolare Cuore pericardite siero-fibrinosa, endocardite verrucosa, miocardite Vasi : microangiopatia piccoli vasi, vasculite, aterosclerosi accelerata Pleura : pleurite sierofibrinosa Polmone : polmonite interstiziale, alveolite emorragica Reni : glomerulonefrite (wire loops) Milza : fibrosi periarteriolare (lesioni a bulbo di cipolla) Linfonodi : linfoadenite reattiva, linfoadenite necrotizzante App. digerente : pancreatite, vasculite mesenterica, epatopatia, sierosite peritoneale SNC e SNP : microangiopatia, vasculite)

Eziopatogenesi Eziologia sconosciuta (multifattoriale) Fattori predisponenti e/o favorenti Fattori genetici Fattori ormonali Fattori ambientali Patogenesi autoimmunitaria

Fattori genetici 10-15 % dei pazienti con LES ha familiari con LES o altre malattie AI Concordanza nei gemelli omozigoti (15-58 %) Fattori razziali (afro-americani, afro-caraibici, sud-est asiatico) Geni HLA (DR2, DR3) e aplotipo A1, B8, DR3 nei caucasici Geni non-HLA : (C, Ig) Deficit del complemento

Fattori ormonali Fattori ambientali Prevalenza nel sesso femminile Iperprolattinemia Fattori ambientali Raggi UV Esposizione a farmaci

Lupus indotto da farmaci Associazione definita Clorpromazina Isoniazide Alfa-metildopa Procainamide penicillamina Associazione probabile Estroprogestinici Idralazina Alcuni beta-bloccanti Carbamazepina Fenitoina Farmaci biologici anti-TNF Malattia a sé stante Solitamente lieve, self-limiting (febbre, artralgie e mialgie) ANA positivi Positività ac. anti-istone (90 %)

Disordini immunologici Iperattività B e T linfocitaria Alterazioni della regolazione della risposta immunitaria Produzione di autoanticorpi a-IFN signature Alterata regolazione dell’apoptosi

Iperattività B e T linfocitaria Attivazione policlonale B linfocitaria Eccesso di stimolazione dei T helper Difetto attività dei T suppressor Esagerata risposta B linfocitaria antigene-indotta Switch Th2 (risposta umorale : IL-4, IL-10)

Alterata regolazione della risposta immunitaria Alterazioni nelle funzioni regolatrici delle cellule T e NK Compromissione dei meccanismi di tolleranza immunitaria verso antigeni SELF (sopravvivenza di cellule autoreattive) Alterazioni del network idiotipico (soppressione della regolazione anti-idiotipica) Ridotta clearance degli immunocomplessi e loro DEPOSIZIONE TESSUTALE (attivazione della cascata flogistica)

Produzione di autoanticorpi (IFI, EIA, CIE, ID, IB) ANA : antinuclear antibodies (pattern omogeneo, speckled, periferico) Anti-DNAds Anti-DNAss Anti-istone (H2A, H2B, H3, H4) E.N.A.: Extractable Nuclear Antigen (ribonucleoproteine) anti-Sm anti-RNP anti-Ro/SSA anti-La/SSB Anti PCNA Altri autoanticorpi : Anti-eritrociti,anti-piastrine, anti-linfociti, anti-neurone … Anti-P ribosomiali Anticorpi antifosfolipidi /LAC (Lupus Anticoagulant) Fattore reumatoide Anti-fattori della coagulazione (VIII, IX, XI)

Meccanismi di danno anticorpo-mediato Formazione di IC (tipo III) Azione citolitica diretta (tipo II)

SINDROME DA ANTICORPI ANTI-FOSFOLIPIDI Primitiva Secondaria processo morboso caratterizzato da trombosi arteriose e/o venose ricorrenti, aborti ripetuti, trombocitopenia, in associazione a titoli medio-alti di anticorpi anti-fosfolipidi (e/o LAC) Criteri clinici Trombosi vascolari (arteriose e/o venose) Patologia ostetrica (poliabortività) Criteri laboratoristici Anticorpi anticardiolipina (aCL) a titolo medio-alto in due rilevazioni a 12 o più settimane di distanza Lupus Anticoagulant positivo in due rilevazioni a 12 o più settimane di distanza

Il quadro bioumorale del LES Moderata anemia (talora severe AEAI), leucopenia, piastrinopenia VES elevata (fasi di attività) PCR (generalmente normale o poco alterata) Ipergammaglobulinemia Autoanticorpi : ANA (presenti nel 99-100 % dei casi) Anti-dsDNA (50-70 %) Anti-Sm (15-30 %) Anti-nRNP (25-40 %) Anti-Ro/SSA (30-40 %) Anti-La/SSB (10-15 %) Ac. anti-fosfolipidi Lupus anticoagulant (10-20 %) Anti-cardiolipina (30 – 70 %) Test di Coombs positivo (20-40 %) Riduzione di C3 e C4 Alterazioni del sedimento urinario Proteinuria Microematuria Cilindruria

Diagnosi e diagnosi differenziale Difficile in fase precoce Quadro evocativo : Manifestazioni cutanee tipiche (LED, eritema a farfalla, leucopenia, AEAI, pleurite) VES elevata, riduzione del C, ipergammaglobulinemia ANA (anti-dsDNA, anti-Sm) DD : Infezioni Malattie linfoproliferative Nefropatie primitive Vasculiti sistemiche Artrite reumatoide Altre connettiviti … … …

CRITERI CLASSIFICATIVI ACR 1982 Rash malare Lupus discoide Fotosensibilità Ulcere orali Artrite Sierosite Nefropatia Disturbi neurologici Alterazioni ematologiche Alterazioni immunologiche ANA

Presenza di LAC e/o Ac. anti-fosfolipidi (1997)

Scopi della terapia del LES

Norme generali Fotoprotezione Evitare farmaci potenzialmente dannosi Evitare vaccinazioni non indispensabili Dieta equilibrata Stile di vita, abitudini voluttuarie

Terapia farmacologica da adattare al singolo paziente FANS (e sintomatici) Cortisonici Antimalarici di sintesi Immunosoppressori MTX, AZA, CYA, Micofenolato … Ciclofosfamide Antiaggreganti, anticoagulanti Immuno-Globuline alte dosi Plasmaferesi Terapie sperimentali (anti-CTLA4, anti-CD20)

Terapia farmacologica modulata Forme lievi : Senza impegno viscerale Alterazioni ematologiche lievi FANS, idrossiclorochina, steroidi Forme severe : Impegno viscerale (renale, neurologico, polmonare, cardiaco) Gravi alterazioni ematologiche Steroidi, immunosoppressori, PEX, IVIG, Rituximab

Prognosi 1954 : a 4 anni ca. 50 % Oggi a 10 anni ca 80-90 % Cause di morte : Infezioni Neoplasie Accidenti vascolari