I sartani e il danno d’organo Dr. Carella Giovanni ASL SA Nocera Inferiore Vietri sul Mare 23/052009

Stratificazione del rischio CV Pressione arteriosa (mmHg) Altri fattori di rischio, danno d’organo o presenza di patologia concomitante Normale PAS 120-129 o PAD 80-84 Normale alta PAS 130-139 o PAD 85-89 IA Grado 1 PAS 140-159 o PAD 90-99 IA Grado 2 PAS 160-179 o PAD 100-109 IA Grado 3 PAS ≥180 o PAD ≥110 Nessun fattore di rischio aggiunto Rischio Nella media nella media aggiunto basso Rischio aggiunto moderato elevato 1-2 fattori di rischio Rischio aggiunto basso aggiunto molto elevato 3 o più fattori di rischio, SM, danno d’organo o diabete Malattia CV o renale La presenza di danno d’organo, anche in una fase preclinica, comporta un grado di rischio cardiovascolare elevato o molto elevato, anche con valori di pressione arteriosa nell’ambito normale-alto. La linea tratteggiata indica che la definizione di ipertensione arteriosa è flessibile, perché dipende dal rischio cardiovascolare globale PAS: pressione arteriosa sistolica; PAD: pressione arteriosa diastolica; CV: cardiovascolare; IA: Ipertensione Arteriosa; Basso, moderato, elevato, molto elevato si riferisce al rischio di eventi CV fatali e non fatali a 10 anni. Il termine “aggiunto” indica che nelle diverse categorie il rischio è superiore alla media; SM: sindrome metabolica. Linee Guida ESH/ESC 2007

Cardiopatia ipertensiva Eventi cardiovascolari Endpoint intermedio Cardiopatia ipertensiva Aterosclerosi Nefropatia Ipertensione Dislipidemia Diabete Fumo Obesità Eventi cardiovascolari e cerebrovascolari Il danno d’organo preclinico (cardiopatia ipertensiva, danno vascolare e danno renale iniziali) rappresenta una fase intermedia, che indica il processo patologico che dai fattori di rischio conduce all’evento clinico cardiovascolare. Fattori di rischio Danno d’organo subclinico Eventi

Cardiopatia ipertensiva Risposta del cuore all’incremento del postcarico ventricolare sinistro secondario al progressivo aumento della pressione arteriosa e delle resistenze periferiche totali causato dalla vasculopatia ipertensiva. E’ caratterizzata da alterazioni dell’emodinamica e della riserva coronarica, aritmie cardiache, ipertrofia e dilatazione ventricolare sinistra, fibrosi ventricolare, disfunzione diastolica ed insufficienza cardiaca.

Il continuum cardiovascolare Coronaropatia Rottura della placca Aterosclerosi Angiotensina II Infarto miocardico Disfunzione endoteliale Dilatazione/Rimodellamento The many pathophysiologic effects of angiotensin II, mediated by stimulation of the AT1 and AT2 receptors, have diverse consequences. It is reasonable to suggest that most of these pathophysiologic effects of angiotensin II (through the stimulation of AT1 receptors) will result in pivotal, and potentially deleterious effects throughout the cardiovascular continuum. Fattori di rischio Scompenso cardiaco Dep. AIFA in data 11/06/07 Ipertensione Iperlipidemia Diabete Cardiopatia terminale

Effetti Fisiopatologici dell’Angiotensina II Abnorme vasocostrizione PAI-1/ trombosi  Aggregazione Piastrinica Contrattilità Attivazione SNS  Produzione anioni superossido Angiotensina II Aldosterone  Crescita cellule muscolari lisce Vasopressina Il sistema renina-angiotensina-aldosterone gioca un ruolo fondamentale nella regolazione del volume ematico, della pressione arteriosa e della funzione cardiaca e vascolare in genere. La conversione dell’angiotensina I in angiotensina II produce effetti sia emodinamici (vasocostrizione arteriosa e venosa) che non emodinamici (aumento della progressione aterosclerotica, instabilizzazione della placca, diminuzione della fibrinolisi etc.) Tra i diversi effetti espletati dall’angiotensina II merita particolare attenzione la capacità di indurre ipertrofia ventricolare sinistra aumentando la crescita dei miociti e la quantità di collageno a livello dello spazio inetrstiziale miocardico. Endotelina  Crescita miociti Collageno Burnier M, Brunner HR. Lancet. 2000;355:637–645 

Ruolo dell’angiotensina II nella progressione del danno aterosclerotico NADH = nicotinamide adenine dinucleotide. Vaughan DE. Circulation. 2000;101:1496-1497. Interferenza con la vasodillatazione endotelio-mediata O2  NO Accumulo di lipidi nella placca Lesione cellula endoteliale  recettori LOX-1  Ossidazione LDL e uptake dei macrofagi Angiotensina II LDL ossidate  Uptake di LDL ossidate Formazione di cellule schiumose Attivazione di NADH ossidasi nella cellula endoteliale  O2 Dep. AIFA in data 11/06/07

Oltre il controllo dell’ipertensione arteriosa…. E’ fondamentale che un farmaco antipertensivo: riduca efficacemente i livelli elevati di pressione arteriosa prevenga e/o rallenti l’insorgenza del danno d’organo Dep. AIFA in data 11/06/07

Fattori che influenzano la prognosi Danno d’organo subclinico Evidenza elettrocardiografica di IVS (Sokolow-Lyon > 38 mm; Cornell > 2440 mm*ms) o: Evidenza ecocardiografica di IVS (IMVS M ≥ 125 g/m2, F ≥ 110 g/m2) * Ispessimento della parete carotidea (IM > 0.9 mm) o placche Velocità dell’onda di polso carotidea - femorale >12 m/sec Indice pressorio arti inferiori/arti superiori < 0.9 Lieve incremento della creatinina plasmatica: M: 1.3-1.5 mg/dl; F:1.2-1.4 mg/dl Riduzione del filtrato glomerulare ┼ (< 60 ml/min/1.73m2) o della creatinina-clearance◊ (< 60 ml/min) Microalbuminuria 30-300 mg/24h o rapporto albumina-creatinina: ≥ 22 (M) o ≥ 31 (F) mg/g Marcatori di danno d’organo utili per la stratificazione del rischio cardiovascolare nei pazienti ipertesi. * rischio massimale IVS concentrica; ◊ formula di Cockroft Gault; ┼ formula MDRD; Linee Guida ESH/ESC 2007

RICERCA DEL DANNO D’ORGANO RUOLO del MMG Anamnesi EO Esami Cuore Dolore Dispnea Cardiomegalia Toni aggiunti Stasi ECG Rx torace Encefalo TIA Segni neurologici Doppler TSA Occhi Disturbi visivi Esame fundus Reni Nicturia Poliuria Macroematuria Creatinina, K Es. urine, Eco Periferia Claudicatio Iposfigmia Doppler arti

Indicatori danno d’organo subclinico Elettrocardiografia Ecocardiografia Spessore carotideo medio-intimale Distensibilità arteriosa (velocità dell’onda di polso) Indice pressorio arti inferiori / arti superiori Contenuto di calcio della coronarie Struttura del tessuto cardiaco / vascolare Markers circolanti di collagene Disfunzione endoteliale Lacune cerebrali / Lesioni della sostanza bianca Stima della filtrazione glomerulare o della creatinina clearance Microalbuminuria Valore predittivo per eventi CV ++ +++ + ? Disponibilità ++++ +++ + ++ Costo + ++ ++++ +++ Significato prognostico, disponibilità e costo per ognuno dei diversi marcatori di danno d’organo preclinico. Linee Guida ESH/ESC 2007

Danno d’organo subclinico Cuore ECG (routine) per: IVS, ischemia, aritmie, “strain” Ecocardiogramma (se raccomandato) per: IVS, geometria VS, diastole Metodiche di utilità pratica per la valutazione del danno cardiaco nei pazienti ipertesi. Linee Guida ESH/ESC 2007

Ipertrofia VS Infarto Scompenso cardiaco Morte improvvisa Sodio Età Sesso Razza Sodio Catecolamine Angiotensina Carico emodinamico Ipertrofia VS Ischemia miocardica Contrattilità ridotta Alterato riempimento Aritmie ventricolari Infarto Scompenso cardiaco Morte improvvisa

Valore Prognostico dell’Ipertrofia VS all’ECG nel Framingham Heart Study Ipertrofia VS Assente Incidenza a 10 anni corretta per età, x 1000 Presente L’ipertrofia VS rilevata all’elettrocardiogramma è un importante fattore predittivo per angina pectoris, infarto miocardico e morte cardiaca improvvisa. Nello studio Framingham, ad esempio, la presenza di ipertrofia ventricolare sinistra all’elettrocardiogramma conferisce, sia nel sesso maschile che femminile, un rischio di sviluppare una complicanza cardiaca circa 3-5 volte superiore rispetto ai soggetti che non presentano tale diagnosi. Definitione di IVS: voltaggi Framingham + modificazioni ST-T; Prevalenza: 2,9% nei maschi, 1,5% nelle femmine Kannel WB, Am J Med 1983;75 (suppl 3A):4-11; Levy D et al, Circulation 1990;81:815-820

Incidenza di Ictus Cerebrale e TIA a 8 anni aggiustata per età (g/altezza [m]), per Quartile di Massa VS 20 18 Incidenza a 8 anni di ictus cerebrale e TIA (%) 16 14 12 10 Maschi Femmmine 8 Maschi I: < 98 II: 98-118 III: 119-144 IV: > 144 6 4 L’ipertrofia ventricolare sinistra è anche un fattore di rischio per lo sviluppo di complicanze cerebrovascolari. Sia nel sesso femminile che in quello maschile, a mano a mano che la massa ventricolare sinistra aumenta, aumenta anche l’incidenza a 8 anni di ictus cerebrale o attacco ischemico transitorio. 2 Femmine I: < 76 II: 76-92 III: 93-112 IV: > 112 I II III IV Quartile di Massa VS Bikkina M et al. JAMA 1994; 272: 33-36

Eventi Cerebrovascolari, % Incidenza Cumulativa di 3 5 IVS Elettrocardiografica 1 3 3 5 IVS Ecocardiografica 2 3 3 IVS + 3 2,04 Incidenza cruda di eventi cerebrovascolari X 100 pazienti x anno 2 5 2 5 2 p = 0,0001 2 Eventi Cerebrovascolari, % Incidenza Cumulativa di 2 IVS + 2 1,50 IVS - 1 5 1 5 p = 0,0001 1 1 1 0,73 1 IVS - 0,57 5 5 2 4 6 8 10 12 IVS - IVS + 2 4 6 8 10 12 IVS - IVS + Durata del follow-up, anni Dutrata del follow-up, anni 1 Perugia Score (ECG) (raVL + SV3 > 2,0 mV (femmine) o 2,4 mV (maschi) o strain tipico, o punteggio Romhilt-Estes  5) Probabilità a 5 anni di Eventi cerebrovascolari aggiustata per etò (%) Non solo l’ipertrofia ventricolare sinistra diagnosticata all’elettrocardiogramma, ma anche quella diagnosticata all’ecocardiogramma, identificano soggetti ipertesi ad elevato rischio di eventi cerebrovascolari. L’effetto predittivo dell’ipertrofia ventricolare sinistra sull’ictus cerebrale e sul TIA è talmente potente da rimanere significativo ad ogni livello di pressione arteriosa ambulatoriale nelle 24 ore. 2 Massa Ventricolare Sinistra (Eco) (> 125 g/m2 [superficie corporea]) Verdecchia P et al. Circulation 2001; 104: 2039-2044

La figura mostra i vari aspetti geometrici (patterns) del ventricolo sinistro. L’importanza di tale suddivisione è duplice: (a) ogni aspetto geometrico sembra essere associato ad un preciso quadro emodinamico; (b) la prognosi del paziente iperteso non complicato sembra associarsi, almeno in parte all’aspetto geometrico del ventricolo sinistro. Per quello che riguarda le correlazioni tra geometria del ventricolo sinistro ed emodinamica, il rimodellamento concentrico e l’ipertrofia concentrica sembrano associati ad un aumento delle resistenze periferiche, mentre l’ipertrofia eccentrica, piuttosto tipica nei soggetti sovrappeso e negli obesi, sembra essere associata ad un aumento della volemia. Queste correlazioni potrebbero avere utili implicazioni terapeutiche, nel senso che un trattamento genericamente vasodilatatore potrebbe essere preferibile nei pazienti con rimodellamento concentrico e con ipertrofia concentrica, mentre un trattamento diuretico potrebbe essere preferibile nell’ipertrofia eccentrica. Ovviamente, queste ipotesi necessitano di conferme mediante studi controllati di intervento. Da un punto di vista prognostico, nei soggetti con massa VS normale l’incidenza di eventi cardiovascolari maggiori è più elevata nei soggetti con rimodellamento concentrico rispetto ai soggetti con geometria normale, mentre tra i pazienti con ipertrofia del ventricolo sinistro l’incidenza di eventi è risultata più elevata in quelli con ipertrofia concentrica rispetto a quelli con ipertrofia eccentrica.

dei differenti aspetti del ventricolo sinistro Valore prognostico dei differenti aspetti geometrici del ventricolo sinistro Geometria normale Rimodellamento concentrico Ipertrofia eccentrica Ipertrofia concentrica Incidenza di eventi a 10 anni (%) Incidenza di eventi a 8 anni (%) Incidenza di eventi (x 100 pazienti/anno ) 40 30 20 10 4 3 2 1 35 30 25 20 15 10 5 Femmine Maschi Koren,Ann Int Med 1991 Krumholz, JACC 1995 Verdecchia, JACC 1995 L’ipertrofia concentrica si associa più frequentemente ad ipertensione di lunga data  anziani.

Sensibilità e Specificità dell’ECG e dell’Eco per la Diagnosi di Ipertrofia VS con massa VS autoptica come ‘gold standard’ 100 80 Voltaggio ECG: SV1-V2+RV5-V6 >= 3,5 mV Sensiibilità % 60 Voltaggio Sokolow: SV1+RV5-V6 >= 3.5 mV 40 20 Punteggio Romhilt-Estes >= 5 punti 20 Echocardiogramma M-Mode Massa Ventricolare sinistra >= 265 g Specificità, % 40 Da oltre 20 anni è noto che l’ecocardiografia è più sensibile dell’ecocardiografia per la diagnosi di ipertrofia ventricolare sinistra. Studi di validazione autoptica hanno dimostrato, in sintesi, che su 100 cuori trovati ipertrofici all’esame autoptico, l’ecocardiogramma (eseguto poco tempo prima della morte del paziente) identifica correttamente come ipertrofici un maggior numero di casi rispetto all’esame ECG. L’ECG riesce correttamente ad identificare solo il 50-55% (sensibilità) dei casi di ipertrofia ventricolare sinistra autoptica, contro l’80-85% con l’ecocardiografia. Purtroppo, l’ecocardiogramma ha lo svantaggio di non essere di qualità tecnica sufficiente nel 20-30% dei pazienti ipertesi, soprattutto nei soggetti con alterazioni della parete toracica, negli obesi, nei bronchitici cronici, negli enfisematosi, nei fumatori e nei soggetti anziani in generale. Nello studio di Framingham, i soggetti non valutabili all’ecocardiogramma per massa VS hanno mostrato una prognosi peggiore, probabilmente per la concomitanza delle condizioni sopra elencate. 60 80 100 Woythaler JN et al. J Am Coll Card 1983; 2: 305-311

ECO L’ ecocardiogramma nel paziente iperteso Studio Informazione morfologica Studio emodinamico non-invasivo Diametri Spessori Massa VS Funzione miocardica L’ ecocardiogramma nel paziente iperteso

Esami strumentali: ecocardiografia Setto interventricolare Ventricolo sinistro Atrio sinistro Ventricolo destro destro Normali dimensioni delle cavità ventricolari Atrio sinistro normodimensionato Normali spessori parietali e settali Normale cinesi segmentaria e globale del VS (FE 61%) Normale morfologia, cinetica e flussimetria degli apparati valvolari AV e semilunari Non evidenza di ipertensione polmonare Dep. AIFA in data 11/06/07

M-mode (sezione longitudinale parasternale) Ecocardiogramma M-mode (sezione longitudinale parasternale) 2D Dilatazione ventricolare sx (65 mm) Evidente riduzione della funzione sistolica (FE: 35%) per acinesia delle pareti inf., post., lat. e apicale e di parte del setto i.v. Presenza di IVS eccentrica (massa ventricolare: 193 g/m2)

IVS Concentrica Ipertrofia concentrica del ventricolo sn (IMV aumentato e spessore parietale relativo > 0.45) IMVS = 155 g/m2 SPR = 0.55

IVS Eccentrica Ipertrofia eccentrica del ventricolo sn IMV aumentato e spessore parietale relativo < 0.45) IMVS = 135 g/m2 SPR = 0.40

Regressione IVS vs. persistenza IVS Significato prognostico della regressione dell’IVS Regressione IVS vs. persistenza IVS L’incidenza di eventi cardiovascolari è significativamente ridotta nei pazienti con regressione della IVS rispetto a quella nei pazienti con persistente IVS, e non è diversa da quella nei pazienti con massa persistentemente nei limiti normali. Metanalisi dei dati ecocardiografici ottenuti in studi osservazionali prospettici. Regressione IVS vs. normale massa VS Am J Hypertens 2003; 16: 895

Hazard ratio (IC 95%) per -1 DS (25.3) dell’indice di massa VS Studio LIFE Rischio di eventi CV dopo regressione dell’indice di massa VS Endpoint Hazard ratio (IC 95%) per -1 DS (25.3) dell’indice di massa VS p Morte CV, IMA o ictus 0.78 (0.65-0.94) 0.009 La riduzione della massa VS ecocardiografica pari a 1 DS si è associata a una diminuzione dell’incidenza di eventi compresi nell’end point primario pari al 22%. Devereux et al, JAMA 2004

n = 424; Follow-up 2-18 anni, media 6.4 anni Eventi CV in relazione alle modificazioni della geometria VS durante il trattamento n = 424; Follow-up 2-18 anni, media 6.4 anni 1° terzile (IMVS < 91 g/m2) 2° terzile (IMVS 91-117 g/m2) 3° terzile (IMVS > 117 g/m2) 40 * § 30 * vs geometria eccentrica; § vs 1° terzile geometria eccentrica Spessore parietale relativo < 0.44 Eventi CV (%) Spessore parietale relativo > 0.44 20 § La persistenza di geometria concentrica durante terapia antiipertensiva si associa ad un maggiore rischio di eventi cardiovascolari, anche se la massa VS è ridotta nei limiti normali. § * 10 * 75 ± 11 g/m2 79 ± 9 g/m2 104 ± 7 g/m2 104 ± 8 g/m2 141 ± 21 g/m2 149 ± 32 g/m2 Muiesan, Agabiti Rosei et al, Hypertension 2004

La persistenza o lo sviluppo di massa VS inappropriata per il carico emodinamico e la superficie corporea si associa ad una maggiore incidenza di eventi cardiovascolari. “…all’analisi di Cox l’età, il sesso maschile, la persistenza o lo sviluppo di massa VS inappropriata, oltre alla persistenza e lo sviluppo di IVS, erano indipendentemente associati all’incidenza di eventi CV (p<0.001). Hypertension, Maggio 2007

Feb 18, 2000 Dec 11, 2002 Viene riportato un esempio di regressione dell’ipertrofia ventricolare sinistra in un soggetto inizialmente non in trattamento farmacologico. Il soggetto è stato poi trattato con un’associazione plutifarmacologica La regressione dell’ipertrofia documentata all’ecocardiogramma si associa con una regressione anche dei segni elettrocardiografici (diminuzione dei voltaggi, scomparsa dello strain tipico).

Effetto del trattamento con AT1 antagonisti sulla fibrosi miocardica Alcuni piccoli studi hanno dimostrato che l’uso di un antagonista dei recettori delle AII, come il losartan, è capace di ridurre la fibrosi miocardica, valutata con esame istologico, sia nell’animale da esperimento che nell’uomo. Varo et al, 1999, 2000

Frazione di collagene (CVF) % Effetto di Losartan o amlodipina sulla fibrosi miocardica valutata con biopsia endomiocardica Losartan Amlodipina Frazione di collagene (CVF) % 2 3 4 5 6 Prima del trattamento Dopo il p < 0.01 p n.s. Il losartan è risultato più efficace della amlodipina nel ridurre la fibrosi miocardica valutata con esame istologico su materiale prelevato con biopsia miocardica. Correlazione tra DET e CVF r = 0.39, p < 0.05 Lopez et al, Circulation 2001

Effetto di losartan o amlodipina su indicatori ecocardiografici della fibrosi miocardica 219 pazienti ipertesi con IVS-Eco trattati con losartan o atenololo con o senza HCTZ per 36 settimane Anche una valutazione indiretta con metodica ultrasonografica (videodensimetria) ha dimostrato una maggiore efficacia del losartan rispetto all’atenololo nel determinare riduzione della fibrosi miocardica. Ciulla et al, Circulation 2004

Modificazioni del riempimento diastolico del VS nello studio LIFE La funzione diastolica può essere migliorata con la riduzione della IVS ma è difficile ottenere la normalizzazione. Wachtell et al, Circulation 2002

Studio LIFE Modificazioni della funzione diastolica Predittori multivariati di un normale riempimento VS In un modello multivariato le riduzioni della frequenza cardiaca e della massa VS sono risultate fattori predittivi indipendenti di un normale riempimento diastolico VS (entrambi p<0.001), mentre il trattamento in studio non risultava un fattore predittivo (p=NS). La riduzione della frequenza cardiaca e della massa VS sono risultati fattori indipendenti nel favorire un normale riempimento diastolico. Wachtell et al, AHA 2004

Danno d’organo subclinico Il RENE La nefrosclerosi ipertensiva è una malattia lentamente progressiva con sintomi clinici scarsi o addirittura assenti. le alterazioni sono analoghe a livello del letto vascolare renale  stenosi arteria renale e/o alterazioni del microcircolo Le alterazioni renali comprendono: - danno a carico dei piccoli vasi  + frequente - malattia ateromasica delle arterie renali  quando presente la progressione dell’insufficienza renale è più rapida

Meccanismi di nefrosclerosi Alterazioni vascolari delle piccole arterie ed arteriole (arterie arcuate ed interlobulari; arteriole renali. Arteriole afferenti ++ di arteriole efferenti): - Sclerosi arteriolare ialina  presente in tutte le forme di ipertensione - Ipertrofia ed iperplasia miointimale Necrosi fibrinoide La nefrosclerosi (“indurimento”) interessa soprattutto le arteriole a monte….ma a valle, i glomeruli e le strutture postglomerulari sono soggetti ad alterazioni ischemiche In genere l’insufficienza renale è lieve  talora comparsa di ESRD (end stage renal disease) soprattutto negli ipertesi afroamericani Incidenza di nefrosclerosi difficile da valutare  senza biopsia è più una diagnosi di presunzione

Danno d’organo subclinico Rene FG o clearance creatinina (routine) → formula MDRD → formula Cockcroft-Gault Proteinuria - microalbuminuria/creatininuria (routine) Metodiche di utilità pratica per la valutazione del danno renale nei pazienti ipertesi. Linee Guida ESH/ESC

Studio LIFE Variazioni dell’albuminuria durante trattamento con losartan o atenololo Nello studio LIFE losartan riduce la proteinuria in misura maggiore dell’atenololo. Ibsen et al, J Hypertens 2004

Studio MARVAL Variazioni percentuali dell’escrezione urinaria di albumina in 332 pazienti con diabete di tipo 2 con microalbuminuria trattati con valsartan o amlodipina % UAER Valsartan Anche il valsartan è risultato più efficace dell’amlodipina nella riduzione dell’albuminuria, a parità di riduzione della pressione arteriosa. Amlodipina mmHg Basale 24 sett. Basale 24 sett. Viberti et al Circulation 2002; 106: 672-678

Studio IRMA II Endpoint primario: proteinuria conclamata 14 18 16 12 10 8 6 4 2 Pazienti (%) Placebo (n=201) 150mg (n=195) 300mg (n=194) Irbesartan 9.7 5.2 14.9 RRR=39% p=0.08 RRR=70% p<0.001 Lo studio IRMA II ha mostrato che la riduzione della proteinuria durante terapia con l’antagonista dei recettori della angiotensina II è dose dipendente. Parving H-H, et al, N Engl J Med 2001; 345: 870-878

Sottostudio LIFE Riduzione dell’albuminuria ed eventi cardiovascolari nei pazienti ipertesi Basale ↑ - 12 mesi ↑ Basale ↑ - 12 mesi ↓ Eventi Basale ↓ - 12 mesi ↑ Basale ↓ - 12 mesi ↓ Una maggiore riduzione della albuminuria si associa ad una minore incidenza di eventi cardiovascolari nello studio LIFE condotto in pazienti ipertesi con IVS. Tempo (mesi) Ibsen et al, Hypertension 2005

Studio RENAAL Albuminuria ed eventi cardiovascolari in pazienti con diabete di tipo 2 e nefropatia Curve Kaplan-Meier per endpoint CV e scompenso cardiaco in relazione alla riduzione dell’albuminuria dopo 6 mesi di trattamento Endpoint CV Scompenso cardiaco Mese % Anche nei pazienti con nefropatia diabetica e proteinuria nello studio RENAAL la maggiore riduzione di proteinuria si associa ad una migliore prognosi. De Zeeuw et al, Circulation 2004

Sopravvivenza libera da eventi LIFE 1.00 0.95 Albuminuria e MVS normali Albuminuria normale e MVS ↑ oppure Sopravvivenza libera da eventi 0.90 Albuminuria ↑ e MVS normale 0.85 Le variazioni di albuminuria e della massa VS durante trattamento predicono l’incidenza di eventi cardiovascolari in modo indipendente. Albuminuria ↑ e MVS ↑ 0.80 12 24 36 48 60 Tempo (mesi) Journal of Human Hypertension 2004

Riduzione del rischio relativo (%) di endpoint maggiori nei trial RENAAL e IDNT RRR (%) RENAAL IDNT Raddoppio di creat. ESRD, o morte ESRD Losartan vs controllo 16 (p=0.02) 25 (p=0.006) 28 (p=0.002) Irbesartan vs controllo 20 (p=0.02) 33 (p=0.003) 23 (p=0.07) Irbesartan vs amlodipina 23 (p=0.006) 37 (p<0.001) 23 (p=0.07) Amlodipina vs controllo -4 (p=0.69) -6 (p=0.60) 0 (p=0.99) Gli studi RENAAL e IDNT hanno dimostrato che gli antagonisti dei recettori della angiotensina II sono efficaci nel rallentare il peggioramento della funzione renale nei pazienti diabetici nefropatici. Waeber et al, Blood Pressure 2001

Danno d’organo subclinico Vasi arteriosi Ecografia carotidi Rigidità grandi arterie (se disponibile PWV) Indice pressorio arti inf/arti sup Metodiche di utilità pratica per la valutazione del danno vascolare nei pazienti ipertesi. Linee Guida ESH/ESC

Pressione arteriosa media -----------> [PAS+2(PAD)]:3 Pressione arteriosa media (PAM) PMA = Pd + 1/3 (Ps-Pd) pressione arteriosa media (PAM). (Ps - Pd). PMA = Pd + 1/3 (Ps-Pd)

Le arteriole funzionano come dei veri e propri rubinetti idraulici che controllano il flusso di sangue ai vari organi in regime di Pa costante.

Retinopatia ipertensiva Retinopatia di I° degenerazione ialina parete arteriolare. Normale dopo i 60 anni. Grado II: spasmi focali delle arteriole, con riflesso della luce ancora più intenso; incroci artero-venosi. Si può avere nell’ipertensione benigna.

Grado III°  riduzione del calibro arterioso rispetto al venoso; spasmi focali, dislocamento vene, incroci ad angolo retto, dilatazioni venose distali. Essudati ed emorragie. Grado IV°  si aggiunge papilledema.

Eco-Doppler dei tronchi sopra-aortici (TSA - 3D) Esami strumentali Eco-Doppler dei tronchi sopra-aortici (TSA - 3D) Profilo Doppler normale Normale spessore intima-media (IMT) CAROTIDE INTERNA CAROTIDE ESTERNA Assenza di stenosi carotidee emodinamicamente significative (assenza di turbolenza al color-Doppler) CAROTIDE COMUNE CAROTIDE INTERNA CAROTIDE ESTERNA Dep. AIFA in data 11/06/07 CAROTIDE COMUNE

Rischio di IMA od ictus per ogni aumento di 0 Rischio di IMA od ictus per ogni aumento di 0.1 mm dello spessore intima-media della carotide comune Evento Hazard Ratio (IC 95%) N° pazienti IMA 1.1 Corretto per età, sesso ed altri fattori di rischio 1.08-1.13 30162 Ictus 1.13 1.10-1.16 34.335 In base ad una metanalisi di circa 35.000 pazienti, l’aumento del complesso intima medio carotideo, misurato con metodica ultrasonografica, pari a 0.1 mm si associa ad una maggiore incidenza di ictus e di infarto miocardico pari al 18% e al 13%, rispettivamente. Lorenz M et al, Circulation 2007; 115: 459-467

22 trial pubblicati tra 1996 e 2005: - 8 trial farmaci antiipertensivi vs placebo o nessun trattamento - 9 trial classi di farmaci vecchie vs nuove - 5 trial ACE-inibitori e calcio-antagonisti “…Conclusioni: I calcio antagonisti rallentano la progressione dello spessore intima-media della parete carotidea. Questo meccanismo potrebbe contribuire alla loro maggiore protezione contro l’ictus.” Gli studi randomizzati controllati hanno dimostrato una maggiore efficacia dei calcio antagonisti nel rallentare la progressione dell’intima media della parete carotidea. Stroke online June 8, 2006

Sottostudio LIFE Losartan, ma non atenololo, riduce l’ipertrofia della parete carotidea nell’ipertensione essenziale Il losartan è risultato più efficace dell’atenololo nel ridurre l’ipertrofia della parete carotidea. n = 45 Blood Pressure 2005

Rigidità aortica e mortalità per tutte le cause in 1980 pazienti ipertesi 1.00 PWV (velocità dell’onda pulsatoria): 1° terzile La velocità dell’onda pulsatoria carotido femorale rappresenta un indice di rigidità aortica e un importante indicatore prognostico nei pazienti ipertesi. 2° terzile 0.90 Sopravvivenza 3° terzile 0.80 La velocità dell’onda pulsatoria carotido femorale rappresenta un indice di rigidità aortica e un importante indicatore prognostico nei pazienti ipertesi. Esistono, infatti, due componenti della pressione arteriosa 1): una stabile (pressione arteriosa media) ed una pulsatile (pressione differenziale). La prima è strettamente correlata alla resistenza sviluppata dalle piccole arterie. La pressione differenziale viene invece influenzata da modificazioni a carico delle arterie, in particolare la rigidità arteriosa e il timing delle onde riflesse. Pertanto le arterie di grande calibro sono criticamente coinvolte nella definizione della malattia vascolare ipertensiva. In questo nuovo inquadramento emodinamico dell’ipertensione le modificazioni a carico dell’aorta sono connesse alla funzione “tampone” svolta dalle grandi arterie e pertanto, alla regolazione della pressione differenziale; al contrario, le alterazioni arteriolari indicano una qualche anormalità a carico della funzione di resistenza e, pertanto, della regolazione della pressione arteriosa media. Kaplan-Meier p < 0.0001 0.70 5 10 15 20 Follow-up (anni) Laurent S. et al. Hypertension, 2001

Terapia farmacologica e riduzione della rigidità arteriosa Trattamento antiipertensivo - Diuretici - Beta-bloccanti - ACE-inibitori - Sartani - Calcio-antagonisti Trattamento dello scompenso cardiaco - ACEI - Nitrati Farmaci ipolipidemizzanti - Statine Farmaci ipoglicemizzanti - tiazolidinedioni “AGE-breakers” - Alagebrium (ALT-711) Numerosi interventi terapeutici sono in grado di ridurre la rigidità arteriosa. Expert consensus document on arterial stiffness, European Heart Journal, 2006

Effetto del blocco dei recettori dell’angiotensina II sulla rigidità arteriosa 11 pazienti ipertesi non trattati (età 47 - 69 anni) Studio randomizzato, in singolo cieco, con disegno cross-over della durata di 4 settimane con un periodo di wash-out di 4 settimane tra i due trattamenti La rigidità arteriosa è ridotta dal losartan ma non dall’idroclorotiazide. A. Mahmud et al, Am J Hypertens 2002

Coronaropatia e alterazioni vascolari Grandi arterie Piccole arterie compliance aterosclerosi resistenza periferica riserva di flusso Alterazioni strutturali delle grandi e delle piccole arterie nella ipertensione arteriosa e relative conseguenze fisiopatologiche. Postcarico (IVS) Riserva coronarica Stenosi coronarica

Riserva di flusso coronarico Ipertensione e rimodellamento: aumento del rapporto parete-lume delle piccole arterie di resistenza Il rimodellamento delle piccole arterie è la più comune (precoce?) forma di danno d’organo nell’ipertensione essenziale lieve. Riserva di flusso coronarico Rapporto media: lume Il rimodellamento eutrofico delle piccole arterie di resistenza è la più precoce e prevalente forma di danno d’organo. È inversamente associato alla riserva di flusso coronarico. Rizzoni et al, J Hypertens 2003

Effetti del trattamento sulle piccole arterie di resistenza Normotesi Ipertesi Essenziali Ipertesi Essenziali Trattati Atenololo Schiffrin et al., 1995, 1996, 2000 Thybo et al., 1995 ICTZ Sihm et al, 1998 Perindopril Sihm et al, 1994 Thybo et al, 1995 Cilazapril Schiffrin et al, 1995 Il rimodellamento delle piccole arterie di resistenza può essere corretto da antagonisti dei recettori della angiotensina II, dagli ACE inibitori a anche dai calcioantagonisti, ma non da atenololo o dal diuretico tiazidico. Lisinopril Rizzoni et al, 1997 Amlodipina Schiffrin et al, 2002 Nifedipina Schiffrin et al, 1996 Normalizzazione completa Valsartan Schiffrin et al, 2006 Isradipina Sihm et al, 1998 Losartan Park et al, 2000 Irbesartan Schiffrin et al, 2002

Effetto di dosi sub-pressorie di Angiotensina II e di Aldosterone infuse mediante minipompa Controlli Angiotensina II (2 settimane) Aldosterone (6 settimane) Il carico emodinamico è lo stimolo prevalentemente chiamato in causa nelle modificazioni strutturali e funzionali della cardiopatia ipertensiva. Tuttavia, anche l’attivazione sistemica o locale del sistema renina-angiotensina-aldosterone è un protagonista nella patogenesi di queste alterazioni. L’infusione di angiotensina II e di aldosterone riesce ad aumentare, infatti, il tessuto connettivo anche se somministrata a dosi non sufficienti ad elevare la pressione arteriosa. Tale meccanismo sembra essere mediato, come è mostrato in figura, dall’aumento delle fibre collegene depositate nello spazio interstiziale del miocardio. Va notato che che sia l’angiotensina II che l’aldosterone possono indurre anche ipertrofia della muscolatura liscia vasale. Il rosso di Picrosirio denota gli accumuli di collegeno tutto intorno alle arterie coronarie Sun Y et al. J Lab Clin Med 1993; 122: 395-403

“…rispetto ai beta-bloccanti, gli ACE-inibitori rallentano il rimodellamento delle arterie di resistenza associato all’ipertensione e aumentano la riserva coronarica…” La correzione del rimodellamento delle piccole arterie di resistenza ottenuto con ACE-inibitori si associa ad una maggiore riserva coronarica. Buus, Mulvany et al, Hypertension 2004