Immunità innata e adattiva Alberto G. Ugazio Dipartimento di Medicina, IRCCS Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Roma VACCINI E VACCINAZIONI 2° Congresso Nazionale Fimp Roma, 26-27 Gennaio 2007

Come si genera la memoria immunologica ?

APC B B T Proliferazione differenziazione Naif B cell IgM memory blasto IgM plasmacellula B B APC Naif B cell T IgM memory IgM IgD

B T B T B Proliferazione e Commutazione Switch memory Differenziazione C3dg B T CD40 B IgE IgA IgG Switch memory CD40L Differenziazione B IgE IgA IgG T

Come si mantiene la memoria immunologica ?

Durata dell’immunità anti-morbillo: “esperimento” delle isole Faroe 1781 Epidemia di morbillo che decima la popolazione 1846 nuova epidemia di morbillo che risparmia soltanto i soggetti che hanno compiuto i 64 anni

Come si mantiene la memoria immunologica ? lunga emivita dei T e B linfociti di memoria persistenza della stimolazione antigenica ambientale persistenza dell’antigene nell’organismo (microrganismi intracellulari – virus -, cellule follicolari dendritiche) antigeni ambientali cross-reattivi

minuti ore giorni

IMMUNITA’ INNATA IMMUNITA’ ADATTIVA Immunità che è presente prima dell’incontro con il microrganismo Immunità innescata dall’incontro con il microrganismo

Pattern Recognition Receptors (PRR) Molecole recettoriali solubili o espresse sulla membrana cellulare che riconoscono strutture molecolari caratteristiche, comuni a molti patogeni ma non espresse dall’ospite, i cosiddetti PAMP (Pathogen-Associated Molecular Patterns). PAMP PRR

Pathogen Associated Molecular Patterns (PAMPs) PAMP Patogeno(i) PRR LPS Gram-negativi LBP, CD14, TLR4 BLP Schizomiceti (M. tuberculosis, Mycoplasma…) TLR2 LTA e PTG Gram-positivi TLR2 LAM Micobatteri TLR2 Mannani e mannoproteine Funghi, lieviti, virus schizomiceti MBL

“ It is important to remember that innate, basic resistance mechanisms that include IFN-activated macrophages, polymorphonuclear phagocytes and many other host factors are largely (i.e. > 90%) responsible for survival of vertebrates against infections” Rolf. M. Zinkernagel, 2002

E gli “anticorpi naturali”?

IgM Carsetti, R., Quinti I. et al., 2006 control with infection without infection 10 2 3 1 4 W ith infection ithout infection CD22 1.2 10.8 IgM 82% 0.2 8.6 5.6 5.1 Control 60% 29 CD27 IgM IgM Carsetti, R., Quinti I. et al., 2006

minuti ore giorni

Carsetti R et al., 2006

Immunità innata: PRR e PAMP B PAMP TLR

IMMUNITA’ INNATA IMMUNITA’ ADATTIVA B-cell link Immunità che è presente prima dell’incontro con il microrganismo Immunità innescata dall’incontro con il microrganosmo B-cell link Carsetti R et al., 2006

TT boost: kinetics of circulating plasma cells 10000 1000 100 10 1 0.1 TT IgG Toxo g. M 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 days after TT boost Bernasconi, N. L. et Al., 2002

B B B Ags infezione PAMPs naif B cell proliferazione Differenziazione IgE IgA IgG Differenziazione B Switch Memory TLR IgE IgA IgG

Come si mantiene la memoria immunologica ? tutte le infezioni contribuiscono a rafforzare la memoria immunologica di tutto il repertorio antigenico grazie all’attivazione dei B linfociti di memoria operata dai PAMP.

Incidence of various infectious diseases from 1950 to 2000 (Bach JF, NEJM 2002) Rheumatic fever Tuberculosis Hepatitis A Measles Mumps Incidence of infectious diseases (%) 1950 1960 1970 1980 1990 2000

Vaccinazioni e memoria immunologica. Cosa ci aspetta: la memoria immunitaria, sia specifica che generale, tende ad attenuarsi; diminuisce il titolo degli anticorpi trasmessi dalla madre al feto; aumenta la vita media. aumento dei richiami; ricorso a preparati maggiormente immunogeni; Impiego di “PAMP farmacologici” ?.

I vaccinini polisaccaridici

Streptococcus pneumoniae

I polisaccaridi capsulari H. Influenzae di tipo b (PRP) Pneumococco (> 90 sierotipi) Meningococco (A, B, C, Y, W-135)

I polisaccaridi capsulari I polisaccaridi capsulari sono antigeni timo-indipendenti: inducono una risposta anticorpale di tipo IgM - non inducono memoria immunologica - inducono risposta anticorpale solo dopo i 2 anni di età

Pettola H et Al, Paediatrics, 1989 Ab Anti- PRP (g/ml) 10 1 0,1 3-5 6-11 12-17 18-23 24-35 36-47 48-71 Età (mesi) Pettola H et Al, Paediatrics, 1989

B AgTi PL IgM Ag + carrier Ag Td T B IgM IgG IgA PL

Prima dopo Prima dopo PRP Ab Anti- PRP (g/ml) 15 10 5 Prima dopo Prima dopo PRP PRP-OMP Granoff DM J Pediatr, 1989

Vaccini e memoria immunologica

X IkBa Proteine dell’infiammazione Geni dell’infiammazione mRNA BLP PGN LAM Mannani TLR IRAK CD14 MyD88 IkBa p 50 p 65 NF-kB P Geni dell’infiammazione mRNA proteasoma X IKK

“I think the pursuit, the persistent pursuit of biomedical research will ultimately also bring us the knowledge which, as I sometimes like to say, will make it possible for all of us to die in good health.” Albert Sabin

Sabin refused to hold a patent on the vaccine, insisting that both the vaccine and its administration be delivered free of charge. Approximately 100, 000,000 European children received the vaccine while an additional 100,000,000 Americans of all ages were vaccinated in the early sixties. It is estimated that the vaccine prevented 500,000 deaths and 5,000,000 cases of paralytic polio

Sabin’s Contributions To The World of Medicine Developed the oral, live virus polio vaccine in the early 1950’s Saved billions of lives around the world Use of the vaccine prevented about 5 million cases of paralytic polio and 500,000 deaths Studied sandfly fever Developed vaccines against dengue fever and Japanese B encephalitis

                                                                The Iron Lung is No More

APC B B T Proliferazione differenziazione IgM memory blasto IgM plasmacellula B B APC T IgM memory IgM IgD

Circolazionemicrobica Suscettibile Nascita vaccinazione Infezione Latenza Periodo infettivo Guarigione Circolazionemicrobica Immune Morte perdita dell’immunità Modificato da Tozzi A., 1999

Circolazionemicrobica Suscettibile Nascita vaccinazione Infezione Latenza Periodo infettivo Guarigione Circolazionemicrobica Immune Morte perdita dell’immunità Modificato da Tozzi A., 1999

Come si misura la memoria immunologica ?

Risposta anticorpale alla rivaccinazione antimorbillosa in 113 soggetti sieronegativi Risposta primaria 16% IgM veri “non responder” 2% falsi “non responders” 82% IgG Orenstein W J Infect Dis, 1987

Memoria immunologica dell’HBsAg A 15 anni dalla vaccinazione, il 30 % di 465 dipendenti ospedalieri sottoposti a vaccinazione anti-HBsAg aveva titoli anticorpali < 10 mIU/mL. Sottoposti a rivaccinazione, tutti i dipendenti con titoli< 10 mIU/mL manifestarono risposte anticorpali di tipo secondario (misurate come titoli sierici o svelando la produzione di anticorpi a livello dei singoli B linfociti, con ELISPOT). Boland G. J. Et Al, 1995

B-cell subsets B B B naif cells TLR IgM memory TLR switch memory CD27- IgD CD27+ B switch memory TLR IgG CD27+ IgA

B T B B proliferazione Differenziazione Memory B cell IgE IgA IgG IgE CD40 CD40L C3dg B T proliferazione B IgE IgA IgG Differenziazione B Memory B cell IgE IgA IgG

“ The essential role of the immune system is to protect hosts against acutely pathogenic infections that interfere with reproduction” Rolf. M. Zinkernagel, 2002

“ …it is important to appreciate that, after all, one can only die once.” Rolf. M. Zinkernagel, 2002