Cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro: aspetti morfologici Giulia d’Amati Dip. Medicina Sperimentale e Patologia Università “La Sapienza”, I Facoltà di Medicina e Chirurgia 1/69

Cardiomiopatia Aritmogena Definizione Prevalenza Anatomia Patologica Etiopatogenesi Correlazioni anatomo-cliniche 2/69

Definizione La Cardiomiopatia Aritmogena (ACM) è una condizione1 primitiva caratterizzata da progressiva sostituzione adiposa o fibroadiposa del miocardio ventricolare. 1Un’unica malattia? Più malattie parzialmente sovrapposte? Un end-point sindromico? 3/69

Cardiomiopatia Aritmogena Definizione Prevalenza Anatomia Patologica Etiopatogenesi Correlazioni anatomo-cliniche 4/69

Casistica Regione LAZIO Sett 2000-Aprile 2003 (n=61) Prevalenza 5/69 La prevalenza della ACM è particolarmente elevata nella morte improvvisa giovanile (età 40 a). Casistica Regione LAZIO Sett 2000-Aprile 2003 (n=61)

Cardiomiopatia Aritmogena Definizione Prevalenza Anatomia Patologica Etiopatogenesi Correlazioni anatomo-cliniche 4/69

Anatomia Patologica Forme macroscopiche Forma del ventricolo destro Forma biventricolare Forme microscopiche Pattern infiltrativo Pattern cardiomiopatico Ruolo della biopsia endomiocardica 7/69

ACM monoventricolare E’ la forma più frequente. Interessa il ventricolo destro, in cui si possono osservare aneurismi, spesso a livello infundibolare e/o posterobasale. Il ventricolo destro può presentarsi dilatato. La sostituzione adiposa o fibroadiposa è trasmurale ed interessa almeno due delle tre sedi del “triangolo della displasia”.

Sostituzione adiposa: il triangolo della displasia Posterobasale Infundibolo Apice 10/69

Anatomia Patologica Forme macroscopiche Forma del ventricolo destro Forma biventricolare Forme microscopiche Pattern infiltrativo Pattern cardiomiopatico Ruolo della Biopsia endomiocardica 14/69

ACM biventricolare La ACM è stata descritta originariamente a carico del ventricolo destro, per cui sono ancora molti a chiamarla “ACM del ventricolo destro”, mentre noi1 adottiamo tout court il termine di ACM. 1Gallo, d’Amati, Pelliccia, Hum. Pathol. 23:948, 1992. 15/69

ACM biventricolare La natura biventricolare della malattia è stata stabilita contemporaneamente su base ecocardiografica1 ed anatomopatologica.2 1Pinamonti, Sinagra, Salvi et al., Am. Heart J. 123:711, 1992 2Gallo, d’Amati, Pelliccia, Hum. Pathol. 23:948, 1992. 16/69

ACM biventricolare A sinistra non sono state descritte sedi preferenziali. I pazienti con forma biventricolare sono meno giovani, hanno un cuore più ipertrofico, e presentano più spesso aneurismi a destra. L’infiltrazione fibroadiposa a sinistra non è mai trasmurale. 17/69

Anatomia Patologica Forme macroscopiche Forma del ventricolo destro Forma biventricolare Forme microscopiche Pattern infiltrativo Pattern cardiomiopatico Ruolo della Biopsia endomiocardica 14/69

Forme microscopiche La classificazione classica1 prevede una forma adiposa ed una fibroadiposa. Il nostro gruppo2 distingue una forma infiltrativa da una cardiomiopatica. 1Thiene, Nava, Corrado et al., N. Engl. J. Med. 318:129, 1988. 2d’Amati, Leone, di Gioia et al., Hum. Pathol. 32:1078, 2001. 21/69

Anatomia Patologica Forme microscopiche Pattern infiltrativo Pattern cardiomiopatico Ruolo della biopsia endomiocardica 22/69

Pattern infiltrativo I miociti sono sostituiti da adipociti maturi. La sostituzione adiposa ha l’aspetto di un’infiltrazione retiforme, “a merletto”, che spiega l’instabilità elettrica. Le cellule miocardiche sono normali, al massimo lievemente atrofiche. 23/69

Pattern infiltrativo Predilige la forma monoventricolare destra (con interessamento focale del triangolo della displasia). Il cuore è più pesante, e mostra più raramente aneurismi e focolai di miocardite. 27/69

Pattern infiltrativo Si associa più spesso a prolasso della mitrale1 e morte improvvisa. 1Burke, Farb, Tashko et al., Circulation 97:1571, 1998. d’Amati, Leone, di Gioia et al., Hum. Pathol. 32:1078, 2001. 28/69

Anatomia Patologica Forme microscopiche Pattern infiltrativo Pattern cardiomiopatico Ruolo della biopsia endomiocardica 29/69

Pattern cardiomiopatico I miociti sono sostituiti da un tessuto fibro-adiposo. Sono a volte presenti lipoblasti. La sostituzione del miocardio è massiva, spesso transmurale. Le cellule miocardiche residue sono disposte in nidi. I miociti sono ipertrofici. 30/69

Pattern cardiomiopatico Si associa quasi sempre alla forma biventricolare (con interessamento esteso del triangolo della displasia). La sostituzione miocardica è fibroadiposa a destra, più fibrosa a sinistra. 33/69

Pattern cardiomiopatico I pazienti sono meno giovani, hanno parete ventricolare destra più sottile, più spesso aneurismi e miocardite1, e vanno in genere incontro a scompenso di pompa. 1Basso, Thiene, Corrado et al., Circulation 94:983, 1996. Lobo, Silver, Butany et al., Can. J. Cardiol. 15:1239, 1999. 34/69

La biopsia endomiocardica La BEM nella ACM è diagnostica1 purché adeguatamente mirata. L’area percentuale media occupata da tessuto adiposo o fibroadiposo varia in letteratura dal 13.3% al 19.8%. 1Hasumi, Sekiguki, Hiroe et al., Jpn. Circ. J. 5:242, 1987. Gallo, G. Ital. Cardiol. 25:1499, 1995. 36/69

Cardiomiopatia Aritmogena Definizione Prevalenza Anatomia Patologica Etiopatogenesi Correlazioni anatomo-cliniche 40/69

Etiopatogenesi Cause genetiche Fattori acquisiti 41/69

Fattori genetici In circa il 30% dei casi, l’ACM è ereditata come un carattere autosomico dominante a penetranza incompleta. Nella malattia di Naxos (ACM + cheratosi palmoplantare + capelli riccioluti) la trasmissione è autosomica recessiva. 44/69

Fattori genetici Nella forma AD sono stati identificati 8 loci: ARVD1 (14q23-q24) ARVD7 (10q22.3) ARVD2 (1q42-q43) ARVD8 (6p24) ARVD3 (14q12-q22) ARVD4 (2q32.1-q32.3) ARVD5 (3p23) ARVD6 (10p12-p14) 45/69

Fattori genetici Il gene responsabile è stato individuato nella ARVD2 e nella ARVD8. Nel primo caso si tratta del gene che codifica per l’isoforma cardiaca del recettore per la rianodina (RYR2). Nel secondo caso si tratta del gene che codifica per la desmoplachina (DSP), una proteina delle giunzioni intercellulari. 46/69

Fattori genetici Nella forma autosomica recessiva è stato individuato il gene responsabile della malattia di Naxos, che codifica per la placoglobina. 48/69

Etiopatogenesi Cause genetiche Fattori acquisiti 41/69

Fattori acquisiti Teoria infiammatoria: l’ACM potrebbe essere il portato di una miocardite cronica.1 1Thiene, Corrado, Rossi, Eur. Heart J. 12:22, 1991. Fontaliran, Fontaine, Brestescher et al., Arch. Mal. Cœur Vaiss. 88:1021, 1995. Pinamonti, Miani, Sinagra et al., Heart 76:66, 1996. 50/69

Fattori acquisiti Miocardite e fattori genetici non si escludono a vicenda: sono state descritte forme familiari di ACM+miocardite.1 1Hisaoka, Kawai, Ohi et al., Heart Vessels 5:51, 1990. Sabel, Blomstrom-Lundqvist, Olsson et al., Pediatr. Cardiol. 11:113, 1990. Pinamonti, Miani, Sinagra et al., Heart 76:66, 1996. D’Amati, Fiore, Giordano et al., Cardiovasc. Pathol. 7:39, 1998. 52/69

Cardiomiopatia Aritmogena Definizione Prevalenza Anatomia Patologica Etiopatogenesi Correlazioni anatomo-cliniche 2/69

Correlazioni anatomo-cliniche Storia naturale Dati clinici e diagnosi 59/69

Storia naturale Sono descritte quattro varianti: Forma clinicamente silente: il paziente ha solo lievi aritmie1 e la diagnosi è fatta dopo una morte improvvisa o intra vitam nel corso di screening per ACM familiare. 1Nava, Thiene, Canciani et al., Int. J. Cardiol. 35:195, 1992. 60/69

Storia naturale Forma manifestamente aritmica: il paziente – generalmente giovane1 - ha aritmie ventricolari minacciose, di solito sintomatiche, e corre il rischio di arresto cardiaco. 1Daliento, Turrini, Nava et al., J. Am. Coll. Cardiol. 25:655, 1995. 61/69

Storia naturale Forma con scompenso cardiaco destro Forma con scompenso cardiaco biventricolare: c’è una progressiva dilatazione dei ventricoli con scompenso cardiaco che richiede il trapianto o porta a morte. Predilige i casi familiari, e si associa alla forma biventricolare ed al pattern cardio-miopatico. 62/69

Conclusioni Poniamo sotto la denominazione di CMA un insieme di condizioni morbose accomunate da una sostituzione (fibro)adiposa del miocardio ventricolare, ma che hanno etio-patogenesi, quadro morfologico e storia naturale diverse. Con l’aumentare della casistica sarà probabilmente possibile raccogliere sottoinsiemi omogenei. 68/69

Conclusioni La diagnosi, anche post mortem, di CMA è di grande importanza perché permette di individuare casi familiari e di prevenire ulteriori casi di morte improvvisa. Il ruolo del patologo nella diagnosi di CMA è molto delicato perché si trova quello che si cerca e si cerca quello che si sa. 69/69