AGGIORNAMENTI IN TEMA DI SARCOMI DELLE PARTI MOLLI E GIST NOVITA’ NELLA DIAGNOSTICA PER IMMAGINI GIST Dott ANDREA BULZACCHI RADIODIAGNOSTICA ONCOLOGICA IOV IRCCS PADOVA 30 MAGGIO 2008

PRESENTAZIONE CLINICA SPESSO ASINTOMATICI SCOPERTA CASUALE ALLA CHIRURGIA IN CORSO DI ENDOSCOPIA SINTOMATICI ASPECIFICI DISPEPSIA DOLORE ADDOMINALE SPECIFICI SANGUINAMENTO DA ULCERA SUBOCCLUSIONE MASSE PALPABILI

PRESENTAZIONE CLINICA ORGANI COINVOLTI STOMACO 60% TENUE 30% COLON RETTO 5-10% PERITONEO 5-10% ESOFAGO <5% METASTASI FREQUENTI FEGATO E PERITONEO MENO FREQUENTI LINFONODI E POLMONI RARE DIFFUSIONE EXTRA ADDOMINALE

PROCEDURE DIAGNOSTICHE ENDOSCOPICHE EUS EUS + FNAB IMAGING PRIMO LIVELLO ECOGRAFIA SECONDO LIVELLO TAC RNM SOPRATTUTTO NELLO SCAVO PELVICO FDG PET/TAC FNAB RILUTTANZA NEL SOSPETTO DI DISSEMINAZIONE INTRAPERITONEALE

TAC TAC MULTISLICE RICOSTRUZIONI MULTIPLANARI ENDOSCOPIA VIRTUALE DETTAGLIO ANATOMICO COINVOLGIMENTO MULTI ORGANO

TAC VALUTAZIONI DENSITOMETRICHE NELLA DIAGNOSI NEL FOLLOW UP NELLE RECIDIVE

TAC

RNM VALUTAZIONE SIMILE ALLA TAC PARTICOLARMENTE NUOVE RNM CON TECNOLOGIA “WHOLE BODY” RISULTATI LEGGERMENTE SUPERIORI NELLO STUDIO DELLO SCAVO PELVICO

RNM

FDG PET-TAC FONDAMENTALE CONTRIBUTO VALUTAZIONE FUNZIONALE PREVEDERE LA RISPOSTA AL TRATTAMENTO CON IMATINIB E SUNITINIB VALUTARE LA RISPOSTA NELLA FASE PRECOCE DEL TRATTAMENTO

CRITERI DI VAUTAZIONE DELLA RISPOSTA AL TRATTAMENTO FARMACOLOGICO I CRITERI CLASSICI DI VALUTAZIONE TAC DELLA RISPOSTA DEL TRATTAMENTO FARMACOLOGICO ASSOCIATO O NON ASSOCIATO ALLA CHIRURGIGIA SONO FALLACI

CRITERI DI VAUTAZIONE DELLA RISPOSTA AL TRATTAMENTO FARMACOLOGICO Risposte oggettive nei tumori solidi I criteri di risposta tradizionali si basano sulle dimensioni del tumore RECIST Criteri SWOG

Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) Lesioni misurabili in almeno 1 dimensione: La misura minima della lesione non deve essere inferiore al doppio dello spessore di slice della TAC Viene misurato soltanto il massimo diametro Malattia misurabile CR Scomparsa completa di tutte le lesioni target, confermata a 4 settimane PR Riduzione 30% rispetto al basale della somma delle singole misurazioni, confermata a 4 settimane I criteri RECIST sono stati elaborati nel 2000 a partire da definizioni e linee guida preesistenti dell’OMS nel contesto di uno sforzo collaborativo tra varie organizzazioni, comprendenti: EORTC NCI Gruppo Studi Clinici NCI-Canada I criteri RECIST definiscono la malattia misurabile come lesioni che possono essere accuratamente misurate in almeno una dimensione come 2 cm utilizzando tecniche convenzionali o come 1 cm alla scansione TAC. Lo studio di fase I dell’EORTC sui GIST utilizzava i criteri RECIST per valutare le risposte oggettive. La definizione RECIST di risposta parziale (PR) indica una riduzione 30% delle dimensioni tumorali. SD (malattia progressiva) non è nè una risposta parziale (PR) nè una malattia progressiva (PD) e indica una riduzione <30% delle dimensioni tumorali o un aumento <20% delle dimensioni tumorali. La malattia progressiva (PD) è un aumento 20% delle dimensioni tumorali. SD Nessuna PR e nessuna PD PD Aumento 20% rispetto alla più piccola somma osservata, o comparsa di nuove lesioni Therasse et al. J Natl Cancer Inst. 2000;92:205. Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA, et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. European Organization for Research and Treatment of Cancer, National Cancer Institute of the United States, National Cancer Institute of Canada. J Natl Cancer Inst. 2000;92:205-216. van Oosterom AT, Judson I, Verweij J, et al. Safety and efficacy of imatinib (STI571) in metastatic gastrointestinal stromal tumours: a phase I study. Lancet. 2001;358:1421-1423. Gehan EA, Tefft MC. Will there be resistance to the RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)? J Natl Cancer Inst. 2000;92:179-181.

Criteri del Southwest Oncology Group (SWOG) Lesioni misurabili in 2 dimensioni, con entrambi i diametri 2 cm, mediante scansione per immagini o palpazione Malattia misurabile Scomparsa completa di tutta la malattia misurabile e valutabile, confermata a 4 settimane CR Riduzione 50% del basale della somma dei prodotti di diametri perpendicolari, confermata a 4 settimane PR Questi criteri sono stati sviluppati nel 1992 da SWOG in cooperazione con NCI ed altri gruppi oncologici cooperativi e comprendono quanto segue: Criteri di risposta dei tumori solidi Definizioni degli end point Criteri di tossicità I criteri SWOG definiscono la malattia misurabile come una lesione che può essere misurata in due dimensioni, entrambe di diametro 2 cm, mediante una scansine ad immagini (scansione TAC, risonanza magnetica o scansione PET) o alla palpazione. CR – risposta completa: scomparsa completa di tutta la malattia misurabile (2 cm) e valutabile (<2 cm) senza nuove lesioni. Qualsiasi sintomo attribuibile al tumore deve essere risolto. PR – risposta parziale: riduzione compresa fra il 50% ed il 99% rispetto al basale di tutta la malattia misurabile, senza progressione della malattia valutabile (<2 cm) e senza nuove lesioni. SD- malattia stabile/nessuna risposta: una risposta che non si qualifica come CR, PR, PD o sconosciuta. La malattia stabile (SD), quindi, può essere una lesione che resta immutata o che diminuisce dallo 0% al 49% rispetto al basale, oppure che aumenta dallo 0% al 49% rispetto al basale. PD- malattia progressiva: un aumento 50% o 10 cm2 di tutte le lesioni misurabili, con un chiaro peggioramento rispetto alla valutazione precedente di qualsiasi malattia valutabile o con la ricomparsa della lesione che era scomparsa, oppure mancata ripresentazione del paziente alla valutazione in seguito a decesso o deterioramento. Sconosciuto: non è stata documentata una progressione, ed 1 o più siti misurabili o valutabili non è stato valutato. Tutte le risposte devono essere confermate (osservate in almeno 2 occasioni, a distanza di 4 - 12 settimane). SD Nessuna PR e nessuna PD Aumento 50% di tutte le lesioni misurabili, o peggioramento dalla valutazione precedente, o ricomparsa della lesione PD Green and Weiss. Invest New Drugs. 1992;10:239. Green S, Weiss GR. Southwest Oncology Group standard response criteria, endpoint definitions and toxicity criteria. Invest New Drugs. 1992;10:239-253. WHO Handbook for Reporting Results of Cancer Treatment. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 1979. WHO Offset Publications No. 48.

Imatinib Mesilato nei GIST: Risposta rapida nel tumore primario CT Le risposte ad imatinib mesilato possono verificarsi rapidamente ed essere rilevate mediante TAC e 18FDG-PET. 18FDG-PET Pre-imatinib mesilato 4 settimane di imatinib mesilato Per gentile concessione di Dr. G.D. Demetri and Dr. A.D. Van den Abbeele.

Imatinib Mesilato nei GIST: Risposta rapida nelle metastasi epatiche CT Le risposte ad imatinib mesilato possono essere discernibili più rapidamente con la 18FDG-PET. Sebbene un tumore significativo persista per 4 settimane sotto terapia, il tumore risulta freddo alla 18FDG-PET. 18FDG-PET Pre-imatinib mesilato 4 settimane di imatinib mesilato Per gentile concessione di Dr. G.D. Demetri and Dr. A.D. Van den Abbeele.

GIST: Problemi associati alla valutazione convenzionale della risposta Problemi con i criteri RECIST nei GIST Il ridimensionamento del tumore può evolversi lentamente E’ possibile sottostimare il beneficio clinico globale I GIST possono mostrare progressioni focali anche se la maggioranza del tumore sta rispondendo La TC basata sui criteri dimensionali convenzionali DEVE essere integrata da 18FDG-PET 18FDG-PET può chiarire una TAC ambigua RECIST ed altri criteri basati sulle dimensioni non sono molto adatti per i GIST. Dato che imatinib mesilato può avere un effetto citostatico sui tumori, la riduzione delle loro dimensioni può essere lenta, ed i pazienti con una malattia stabile mostrano benefici clinicamente rilevanti, ad es. sopravvivenza, rispetto ai pazienti con una risposta parziale. I GIST possono sviluppare progressioni focali a causa della resistenza clonale anche se la maggior parte del carico tumorale continua a rispondere. 18FDG-PET e TAC sono entrambe utilizzabili per determinare e predire la risposta nei GIST. Misurazioni TAC qualitative possono predire la risposta. 18FDG-PET può fornire rapidamente informazioni sulla sensibilità delle lesioni ad imatinib mesilato oltre a chiarire risultati ambigui della TAC.

GIST: Valutazione della risposta oggettiva alla TAC CRITERI RECIST NON POSSONO ESSERE UTILIZZATI IN CORSO DI TRATTAMENTO CON IMATINIB CRITERI DI CHOI: RISPOSTA AL TRATTAMENTO TARDIVA RIDUZIONE DI DIMENSIONI RIDUZIONE DI DENSITA’ GROSSI TUMORI PRIMITIVI O SECONDARI POSSONO NON RIDURSI DI DIMENSIONI E DIMINUIRE DI DENSITA’ PER INVOLUZIONE FIBROTICA O NECROTICA DELLA MASSA La 18FDG-PET può essere utilizzata per valutare la risposta iniziale e continua alla terapia nonostante anomalie persistenti alla TAC e per individuare eventuale ricorrenze Le scansioni PET possono essere utili per confermare un’attività precoce di imatinib mesilato, ma il numero ridotto di strutture adeguate e problemi di natura finanziaria possono limitarne l’accessibilità. In aggiunta, non tutti i tumori mostrano una sufficiente acquisizione di glucosio alla valutazione basale per una PET positiva. La risposta secondo i criteri RECIST può richiedare da 4 a 6 mesi, determinando una iniziale sottostima del tasso di risposta. Dopo due mesi di terapia, in 32 pazienti su 34 la TAC ha rivelato una riduzione 10% nelle dimensioni del tumore o una riduzione 15% nella densità del tumore, con una buona risposta di imatinib mesilato valutata mediante la scansione PET. I criteri RECIST possono richiedere una rivalutazione per stimare una risposta nei GIST, ora che è possibile una misurazione TAC precoce e precisa. CHOI H, CHARNSANGAVEJ C, FARIA SC, ET AL. Correlation of computed tomography and positron emission tomogrphy in patients with metstatic gastrointestinal stromal tumor treated at a single institution with imatinib mesylate: proposal of new criteria. J Clin Oncol 2007:25:1753-9 Antoch G, Kanja J, Bauer S, et al. Comparison of PET, CT, and dual-modality PET/CT imaging for monitoring of imatinib (SIT571) therapy in patients with gastrointestinal stromal tumors. J Nucl Med. 2004;45:357-365. Choi H, Charnsangavej C, Macapinlac HA, et al. Correlation of computerized tomography (CT) and proton emission tomography (PET) in patients with metastatic GIST treated at a single institution with imatinib mesilato. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:819. Abstract 3290. Stroobants S, Goeminne J, Seegers M, et al. 18FDG-positron emission tomography for the early prediction of response in advanced soft tissue sarcoma treated with imatinib mesilato (Glivec). Eur J Cancer. 2003;39:2012-2020.

GIST: Criteri di risposta soggettivi alla TAC Riduzione della densità tumorale Riduzione della evidenziazione contrastata dei tumori Le dimensioni tumorali possono restare stabili o aumentare inizialmente con la risposta ad imatinib mesilato E’ necessario rivalutare i criteri di risposta tradizionali basati esclusivamente sulle dimensioni del tumore Vari criteri stabiliti mdiante Tac possono indicare la risposta al trattamento, incluso una riduzione della densità tumorale, dei noduli e del numero di tumori e vasi all’interno del tumore. Una assenza di varizioni nelle dimensioni del tumore, tuttavia, non è necessariamente un indicatore di mancata risposta. E’ necessario valutare i criteri di risposta tradizionali basati esclusivamente sulle dimensioni del tumore.

Malattia controllata con GIST: Valutazione della risposta alla TAC utilizzando criteri diversi dalle sole dimensioni Affidandosi esclusivamente a criteri basati sulle dimensioni per valutare la risposta può comportare il mancato rilevamento di risposte ad imatinib mesilato nei GIST. Alterazioni qualitative nei tumori sono discernibili alla TAC come un oscuramento del tumore dovuto alla minore densità. La malattia stabile (SD) secondo RECIST può conferire un esito di sopravvivenza simile a PR o CR e non dovrebbe indurre a sospendere la terapia con imatinib mesilato. Malattia controllata con imatinib mesilato Iniziale La riduzione della densità tumorale durante il trattamento con imatinib mesilato è indicativa di risposta Per gentile concessione di Dr. G.D. Demetri. Blanke C, Joensuu H, Demetri GD, et al. Long term follow-up of patients with advanced gastrointestinal stromal tumors (GIST) treated with imatinib mesilato. Presented at: American Society of Clinical Oncology Gastrointestinal Cancers Symposium; January 22-24, 2004; San Francisco, Calif. Abstract 2.

GIST: Scansione trifasica nella TAC Arteriosa precoce Fase portale-venosa Tardiva-portale Potrebbero sfuggire al rilevamento lesioni ipervascolari a livello epatico durante la scansione in fase venosa portale La scansione trifasica migliora il rilevamento, ma i tempi della scansione sono cruciali Uno studio senza contrasto può essere un approccio alternativo quando la scansione trifasica non è fattibile L’immagine monofasica portale-venosa è una routine per i pazienti con GIST; tuttavia, eventuali lesioni ipervascolari a livello epatico potrebbero sfuggire al rilevamento durante la scansione della fase portale-venosa. Le immagini trifasiche migliorano il rilevamento di queste lesioni, ma i tempi della scansione sono cruciali. Uno studio senza contrasto può essere un approccio alternativo quando non è possibile una scansione trifasica. Per gentile concessione di Dr. H. Choi.

GIST: Problemi tecnici associati alla TAC La valutazione iniziale di questo paziente è stata eseguita utilizzando soltanto la TAC a contrasto e ha mostrato una apparente nuova lesione post-trattamento. Questo potrebbe indurre a sospendere il trattamento. In realtà, la lesione può essere facilmente non rilevata su una immagine della fase venosa portale della TAC contrastata a causa della sua natura iperdensa/ipervascolare, ma risulterebbe visibile utilizzando un approccio senza contrasto. Pertanto, la valutzione dovrebbe comprendere sia immagini a contrasto e senza contrasto. Con contrasto Senza contrasto Se al basale fosse stata eseguita soltanto una TAC con contrasto a singola fase, la lesione non sarebbe stata rilevata La metastasi appare evidente alla TAC senza contrasto Per gentile concessione di Dr. H. Choi.

GIST: Effetti di imatinib mesilato rilevati dalla 18FDG-PET La 18FDG-PET può fornire una valutazione rapida, quasi binaria, della risposta del GIST al trattamento. I dati metabolici derivati dalla PET integrano i dati della TAC. Sebbene il tempo mediano all’inizio della risposta emerso dallo studio B2222 fosse di 12 settimane secondo i criteri SWOG, la PET consente di prevedere in modo affidabile la risposta entro poche settimane dall’inizio del trattamento. Inoltre permette di chiarire dati dubbi sulla risposta emersi dalla TAC, ad es. una mancanza di ridimensionamento tumorale. Pre-trattamento 1 mese post-trattamento 18FDG-PET può fornire una valutazione rapida delle risposte tumorali, prima della TAC Per gentile concessione di Dr. A.D. Van den Abbeele.

Valutazione del trattamento: Sommario I criteri RECIST non sono particolarmente idonei per la valutazione delle risposte, soprattutto nei GIST 18FDG-PET fornisce una indicazione della risposta tumorale poco dopo l’inizio della terapia Esiste una forte correlazione fra le risposte secondo TAC e 18FDG-PET Criteri di Choi nella valutazioneTAC Sono emersi notevoli problemi in associazione ai criteri di risposta basati sulle dimensioni del tumore, ad es. RECIST. La valutzione RECIST può richiedere da 4 a 6 mesi di trattamento per stabilire se un paziente sta rispondendo alla terapia e spesso sottostima i tassi di risposta. Inoltre non è un indicatore utile di TTP. La valutazione soggettiva durante la TAC (criteri soggettivi e criteri oggettivi basati sulla densità tumorale: HU) e la 18FDG-PET (SUVmax) è un miglior indicatore precoce di risposta tumorale nei GIST. Sono attualmente in fase di sviluppo nuovi criteri TAC e PET oggettivi.