Maurizio Muratore – Prisco Piscitelli* TRATTAMENTO FARMACOLOGICO DELLA PROTESI DOLOROSA Maurizio Muratore – Prisco Piscitelli* U.O. DI REUMATOLOGIA “OSP. GALATEO” SAN CESARIO (LE) *RICERCATORE UNIVERSITARIO FIRENZE BONORTO study group and the Italian Society of Orthopedics and Medicine, ORTOMED

POTENZIALI DIMENSIONI DEL FENOMENO L’osteoartrosi sintomatica severa è una delle principali cause di disabilità nelle persone anziane e rappresenta la condizione principale che richiede un trattamento chirurgico dell'anca o del ginocchio con artroprotesi. Il 70% delle protesi d’anca e pressoché il 100% delle protesi di ginocchio impiantate è dovuto ad osteoartrosi. La seconda causa principale con conseguente artroprotesi dell'anca sono fratture da fragilità ossea dovuta all'osteoporosi, che attualmente rappresentano circa il 30% delle protesi articolari dell'anca totale.

PROTESI D’ANCA IN ITALIA (in press) Age Group 2001 2002 2003 2004 2005 M F 25-44 583 614 638 682 658 676 791 746 832 777 45-64 3988 5112 4157 5339 4415 5397 5031 5916 5066 5841 65-74 5004 8642 5348 8961 5761 9089 6088 9650 6311 9637 ≥75 2754 7309 3009 8189 3478 9047 3577 9116 3735 9617 Subtotal 12329 21677 13152 23171 14312 24209 15487 25428 15944 25871 Incidence 100,000 61.2 97.0 65.2 103.7 70.1 107.3 74.7 111.3 75.9 112.0 Total 34005 36323 38520 40915 41816 80.0 85.4 89.6 94.0 94.8

PROTESI DI GINOCCHIO IN ITALIA (in press) Age group 2001 2002 2003 2004 2005 M F 25-44 85 74 95 153 112 171 124 160 120 45-64 1207 3147 1489 3639 1738 4411 2251 5388 2426 5656 65-74 3379 10560 3793 11931 4571 13203 5204 15373 5800 15755 ≥75 1782 6517 2173 7736 2623 9099 2888 9674 3480 10654 Subtotal 6453 20298 7550 23391 9085 26825 10514 30559 11866 32185 Incidence 100,000 32.0 90.8 37.4 104.6 44.5 118.9 50.7 133.8 56.5 139.3 Total 26751 30941 35910 41073 44051 Incidence100,000 62.9 72.7 83.5 94.3 99.9

POTENZIALI DIMENSIONI DEL FENOMENO L’artroprotesi viene eseguita al fine di ridurre il dolore e la disabilità funzionale da osteoartrosi o grave frattura, ma il dolore persistente rappresenta un problema in alcuni pazienti dopo un intervento chirurgico Non è chiaro se protesi dolorosa dopo artroplastica è una conseguenza del precedente fattori clinici correlati al paziente.

DEFINIZIONE Dolore post-operatorio persistente di grado VAS ≥3 a carattere continuativo per almeno 4 mesi dopo l’intervento o insorto all’improvviso nei primi 6-12 mesi dall’operazione perdurando da almeno 2 mesi. Qualsiasi dolore acuto riferito come VAS ≥7 in pazienti protesizzati richiede sempre un approfondimento. Proposta da Piscitelli, Iolascon, Innocenti, Civinini, Muratore, Brandi et al. 2011, article in press

POSSIBILI CAUSE Dopo l’intervento, sembrano cruciali stress meccanici, deficit dell’osteointegrazione e risposte infiammatorie post-traumatiche. Il dolore post-operatorio persistente rappresenta una complicanza chirurgica dovuta a cause meccaniche, infettive o idiopatiche (“protesi dolorosa” propriamente detta)

Causes of persistent pain after joint arthroplasty (article in press) Aseptic causes Loosening Instability Stress shielding Malallingnement Osteolysis Pseudotumour Impingement Offset unbalance Leg lenght discrepancies Implant breakage Heterotopic ossification Bursitis Muscle deficit Sensitivity to implant components Septic causes Soft tissue infections Deep infections Sinus/Abscess Idiopatic (“Painful Prosthesis”) Unknown

POTENZIALI DIMENSIONI DEL FENOMENO La prevalenza di questo problema rimane sconosciuta, i pazienti affetti possono continuare a manifestare sofferenza, compromissione della funzione, e una ridotta qualità della vita in termini di capacità di eseguire le attività quotidiane (ADL). Un re-intervento di revisione della protesi può essere necessario con incerti risultati clinici in relazione al sollievo dal dolore, soprattutto se non se ne individua la causa (fallimenti fino al 60-80%).

REVISIONI DI PROTESI D’ANCA IN ITALIA

REVISIONI DI PROTESI DI GINOCCHIO

Time to Surgery e protesi dolorosa Vari studi hanno suggerito che i pazienti affetti da osteoartrosi sintomatica grave presentano una correlazione tra livello di compromissione funzionale, tempo di intervento di artroprotesi e dolore post intervento In particolare, sembra che un tempo di attesa superiore a 1 anno tra la prima indicazione di intervento chirurgico e l'intervento chirurgico è associata a esiti clinici peggiori dopo artroplastica Alcuni autori hanno riportato un tempo medio di attesa di un intervento chirurgico di 6 mesi in paesi europei, anche se sono stati descritti notevoli differenze tra le diverse nazioni e all'interno dello stesso paese Fortin PR, Arthritis Rheum. 2002;46:3327–3330. Quintana JM, Arch Intern Med. 2006;166:200–226. Vergara I, Clin Orthop Relat Res (2011) 469:1413–1420

Meccanismi del dolore Lesione dei tessuti non neuronali induce l’attivazione dei nocicettori I nocicettori attivati cronicamente rilasciano Calcitonin Gene Related Peptide (CGRP), Sostanza-P e ATP, attivando fibre di grande diametro. Con il tempo questo processo si espande anche al di fuori dell’area di infiammazione Il confine tra dolore cronico infiammatorio e dolore neuropatico diventa più sfumato, compare iperalgesia e allodinia. Lesione dei tessuti neuronali La lesione delle radici dorsali causa l’attivazione ectopica dei neuroni, lo “sprouting” neuronale 13

does not undergo significant age-related reduction in layer thickness the majority of CGRP and NF200 nerve fibers are located in the outer fibrous layer of the periosteum, does not undergo significant age-related reduction in layer thickness there is not a significant decline in the density of the sensory innervation of bone with age how the phenotype of sensory nerve fibers changes with age. increase in the number of CGRP Sensory nerve fibers due to hypothesized sprouting Bone is unique tissue in being a remarkable reservoir of growth factors the bone deteriorates there is a release of trophic growth factors that are normally sequestered in the bone that support the survival of sensory nerve fibers that innervate the bone a significant component f fracture pain is mediated by physical distortion of the mechanosensitive la maggior parte delle fibre nervose e CGRP NF200 si trovano nello strato esterno fibroso del periostio, non è sottoposto ad una significativa riduzione legata all'età spessore dello strato non c'è un calo significativo della densità di innervazione sensoriale del ossea con l'età  come il fenotipo dei sensoriale fibre nervose cambia con l'età.  aumento del numero di CGRP Fibre nervose sensoriali a causa di ipotizzato germinazione Osso è un tessuto unico in essere un serbatoio notevole di fattori di crescita l'osso si deteriora vi è un rilascio di fattori di crescita che sono trofici normalmente sequestrati nell'osso che sostenere la sopravvivenza del nervo sensitivo fibre che innervano l'osso una componente significativa frattura del dolore è mediato dalla fisica distorsione del mechanosensitive fibre nervose sensoriali che riccamente Innervano il periostio Jimenez-Andrade Neuroscience 2009 Jimenez-Andrade Neurobiol Aging 2010 14

Innervazione del periostio Jimenez- Andrade Innervazione del periostio Neuroscience 2009 Mechanical distortion of either the cortical bone and tightly adherent periosteum is highly painful and stabilizing the fractured bone and periosteum significantly attenuates fracture pain. Activation and sensitization of nociceptors that innervate the periosteum are pivotally involved in driving fracture- induced bone pain. Distorsione meccanica di una la corticale e strettamente periostio aderente è altamente dolorosa e la stabilizzazione della osso fratturato e il periostio attenua in modo significativo frattura dolore.   Attivazione e sensibilizzazione della nocicettori che innervano la periostio sono articolati connessi con la guida frattura- indotta da dolore osseo. 16

Innervazione del periostio Jimenez-Andrade Neuroscience 2009

In general, as humans age there is a loss of sensitivity in nearly all sensory modalities including vision, hearing, taste, smell, and tactile acuity In contrast to most sensory systems, the musculoskeletal pain sensory system appears to increase with age, at least in terms of the frequency it is perceived and its severity In generale, come gli esseri umani di età vi è una perdita di sensibilità in quasi tutte le modalità sensoriali tra cui vista, udito, gusto, olfatto, tatto e l'acutezza Contrariamente alla maggior parte dei sistemi sensoriali, il dolore muscoloscheletrico sistema sensoriale sembra aumentare con l'età, almeno in termini di frequenza che viene percepita e la sua gravità 18

Recettori per gli oppiacei: affinità dei farmaci RECETTORE FARMACI µ1/µ2 κ σ δ Codeina + Tramadolo ++ Morfina +++ Fentanyl ++++ Buprenorfina +/ - Ossicodone Meperidina Idromorfone Metadone Naloxone - - - - Naloxazone - - - - Nalbufina Butorfanolo Fenciclidina

Stress meccanici e Osteointegrazione Il trauma derivante dalla inserimento dell'impianto nell'osso può innescare la risposta infiammatoria e portare ad una apoptosi di osteociti e attivazione degli osteoclasti e conseguente alterazione dell'equilibrio tra riassorbimento osseo e la formazione, influisce: tipo di materiale, restringimento del collo del femore, allentamento impianto secondario a osteolisi, osteonecrosi. Skoglund B, Journal of Orthopaedic Research 22 (2004) 1108-1 113 Ritter MA, Clin Orthop Relat Res 2006;453:110-4. Girard J, Rev Chir Orthop 2008;94: 715-30. Hilding M, Acta Orthopaedica 2007; 78 (6):795-799 Fleisch H. Osteoporos Int 1996;6:166

Stress meccanici e Osteointegrazione In questa prospettiva, l'uso di agenti anti-riassorbimento possono essere proposti al fine di raggiungere un equilibrio positivo tra formazione e riassorbimento osseo anche perchè il riassorbimento osseo e la formazione sono disaccoppiati Un azione diretta di accrescere l'osteointegrazione periprotesica ed un azione indiretta proliferativa sugli osteoblasti Un processo infettivo deve sempre essere escluso o trattato quando presente. Skoglund B, Journal of Orthopaedic Research 22 (2004) 1108-1 113 Ritter MA, Clin Orthop Relat Res 2006;453:110-4. Girard J, Rev Chir Orthop 2008;94: 715-30. Hilding M, Acta Orthopaedica 2007; 78 (6):795-799 Fleisch H. Osteoporos Int 1996;6:166

Ruolo potenziale dei bisfosfonati nella riduzione del dolore Negli ultimi decenni bifosfonati sono stati ampiamente utilizzati nel trattamento del dolore per i pazienti affetti da tumore metastatico o grave osteoporosi. Il meccanismo mediante il quale i bifosfonati riducono il dolore è in gran parte sconosciuto. Bianchi et al. hanno dimostrato che l'ibandronato è in grado di ridurre l'edema infiammatorio persistente e iperalgesia in modelli animali, con effetti di lunga durata (ancora evidenti 1 settimana dopo) e già presenti dopo 3 giorni dalla somministrazione di una singola dose di ibandronato in ratti. Body JJ. Clin Cancer Res 2006;12:6258s–63s. Bianchi M, et al, European Journal of Pain 12 (2008) 284-292

Ruolo potenziale dei bisfosfonati nella riduzione del dolore I bisfosfonati agiscono sugli osteoclasti inibendo il riassorbimento, e vi sono alcune differenze fondamentali tra i diversi tipi di bisfosfonato e l’inibizione dell’attività degli osteoclasti. I bisfosfonati semplici, non contenenti azoto, mimano la struttura chimica del pirofosfato inorganico (PPi) e, con il monofosfato di adenosina (AMP), formano composti analoghi al trifosfato di adenosina (ATP) non idrolizzabili. Questi metaboliti ATP tossici si accumulano e inducono l’apoptosi degli osteoclasti.

Ruolo potenziale dei bisfosfonati nella riduzione del dolore I bisfosfonati contenenti azoto agiscono principalmente tramite un meccanismo diverso, all’interno dell’osteoclasta sulle vie mevaloniche Inibiscono la farnesil pirofosfato sintetasi, responsabile della prenilazione proteica all’interno della cellula. Entrambi questi meccanismi determinano apoptosi degli osteoclasti maturi e un ridotto reclutamento degli stessi , inducendo la proliferazione e la differenziazione degli osteoblasti, e stimolazione la produzione della osteoprotegerina (OPG). Infine, i bifosfonati possono anche inibire la migrazione e promuovere l'apoptosi di cellule infiammatorie. Rogers MJ, et al Cancer 2000;88:2961-78. Vasikaran SD.. Ann Clin Biochem 2001 ;38:608-23. Fromigue 0, et alJ Endocrinol Invest 2002;25:53946. Matsuo et al J Rheumatol 2003;30: 1280-90. Kobayashi et al. J Bone Joint Surg Br 1997;79:583-9. Meraw SJ et al. J Periodontol 1999;70: 1228-33.

Ruolo potenziale dei bisfosfonati nella riduzione del dolore Recenti evidenze modello animale è riuscito a dimostrare che ibandronato in grado di modulare gli eventi rimodellamento osseo in siti d'impianto di viti o pin utilizzati per stabilizzare le fratture, con conseguente miglioramento della fissazione precoce di impianti in corticale e spugnoso, e che solo una gestione efficace , almeno nella corticale. Questo effetto è probabilmente la conseguenza di inibizione degli osteoclasti ed una spinta in formazione ossea dovuta alla stimolazione degli osteoblasti o una combinazione dei due meccanismi è anche possibile. Skoglund B, et al, Journal of Orthopaedic Research 22 (2004) 1108-1 113

Ruolo potenziale dei bisfosfonati nella riduzione del dolore . Il dolore infiammatorio è associato ad un complesso schema di modifiche locali, come molti mediatori pro-nocicettivo e pro-infiammatorie sono attivati ​​ii seguito al danno tissutale aumentando l'eccitabilità della membrana neuronale. Nel midollo spinale, neuropeptide SP esercita un'azione eccitatoria sui neuroni del corno dorsale, determinando così una sensazione di maggiore nocicezione. Bianchi M, et al, European Journal of Pain 12 (2008) 284-292 Woolf CJ. Nat Rev Neurosci 2005;6:521–31.r Med Bull 1991;47:523–33. Maggi CA. T. Prog Neurobiol 1995;45:1–98. White DM.. J Peripher Nerv Syst 1997;2:191–201. Bianchi M, et al Int Immunopharmacol 003;3:1901–8. Bianchi M, et alBrain Res 2004;1019:255–8. Delgado AV, et alNeuropeptides 2003;37:355–61.

Ruolo potenziale dei bisfosfonati nella riduzione del dolore Il neuropeptide SP viene rilasciato nel tessuto infiammato, recluta neutrofili e monociti, stimola i linfociti, mastociti e macrofagi a produrre citochine, tra cui IL-1 e TNF. Queste citochine possono direttamente sensibilizzare i nocicettori, o indurre il rilascio di altri mediatori pro-infiammatori e pro-nocicettiva determinando la perpetrazione di iperalgesia infiammatorie. dove contribuisce a sostenere la cosiddetta infiammazione neurogena. Bianchi M, et al, European Journal of Pain 12 (2008) 284-292 Woolf CJ. Nat Rev Neurosci 2005;6:521–31.r Med Bull 1991;47:523–33. Maggi CA. T. Prog Neurobiol 1995;45:1–98. White DM.. J Peripher Nerv Syst 1997;2:191–201. Bianchi M, et al Int Immunopharmacol 003;3:1901–8. Bianchi M, et alBrain Res 2004;1019:255–8. Delgado AV, et alNeuropeptides 2003;37:355–61.

Stimolo meccanico DIFFERENZIAZIONE Stimolo biologico RANKL Risposta immunoflogistica ai detriti Citochine e mediatori della flogosi (IL1 – TNFα) Stimolo biologico RANKL Osteoclasta maturo RANK DIFFERENZIAZIONE Precursore osteoclastico RANK M-CSF RANKL I bisfosfonati ed in particoalre gli aminobisfosfonati potrebbero proprio per il loro meccanismo d’azione (effetto apoptotico e non litico cellulare sugli osteoclasti) interferire anche con il sistema RANK-RANKL-OPG. Esistono in letteratura dati che documenterebbero la capacità degli aminobisfosfonati di indurre un aumento della OPG ed una riduzione dell’espressione a livello della membrana degli osteoblasti del RANKL (Pan et al. J Bone Miner Res 2004). In tale maniera queste molecole oltre ad avere un effetto diretto sugli osteoclasti maturi sarebbero in grado di inibire sia il reclutamento che la differenziazione dei precursori osteoclastici. OPG Osteoblasta/Cellule stromali I BF inducono un aumento della OPG ed una riduzione dell’espressione a livello della membrana degli osteoblasti del RANKL

Ruolo potenziale dei bisfosfonati nella riduzione del dolore I bisfosfonati ed in particolare l’Ibandronato ha dimostrato di abolire completamente l'aumento della sintesi SP un impatto negativo sulla produzione di IL-1 e TNF e attraverso la inibizione della produzione di H+ con conseguente riduzione dell'attivazione di specifici canali ionici. Potrebbe essere questo uno dei principali meccanismi d’interferenza dei bisfosfonati sul dolore. White DM.. J Peripher Nerv Syst 1997;2:191–201. Bianchi M, et al Int Immunopharmacol 003;3:1901–8. Bianchi M, et alBrain Res 2004;1019:255–8. Delgado AV, et alNeuropeptides 2003;37:355–61

IBANDRONATO E IMPIANTI PROTESICI NON CEMENTATI D’ANCA: VALUTAZIONE DENSITOMETRICA DELLA MASSA OSSEA PERIPROTESICA E NUOVO APPROCCIO TERAPEUTICO NELLA PREVENZIONE DELLA MOBILIZZAZIONE ASETTICA MURATORE M., QUARTA E., QUARTA L., CALCANILE F., GRIMALDI A., ORGIANI M. A.*, MARSILIO A.*, ROLLO G.* U.O. REUMATOLOGIA OSP. GALATEO SANCESARIO DI LECCE ASL-LE U.O. ORTOPEDIA OSP. V. FAZZI LECCE ASL-LE Lo Scalpello

Differenze percentuali tra valori medi a T0, T1 e T2 relativamente ai valori di BMD TOTALE nel gruppo A e B

Questionario di misura della qualità della vita (EQ-5D).

Persistent pain following total hip or knee arthroplasty Proposed algorithm summarizing diagnostic and therapeutical approach to the patient with persistent pain after hip or knee arthroplasty. (Piscitelli, Iolascon, Innocenti, Civinini, Brandi – in press) Persistent pain following total hip or knee arthroplasty Anamnestic evaluation (injury, hurt) and pain characterization (VAS, type of pain and timing: developed immediately after surgery, when sitting, standing walking, running, at rest; type of post-operative rehabilitation, pain circadian rhythm) Clinical examination: pain localization, painful active/passive movements, signs of inflammation (redness, hot flushes, joint effusion), pain induction tests, joint stability and leg length and allignement evaluation, ev. gait evaluation) Joint aspiration, CRP and/or ESR (including synovial), RX, MRI, CT, Bone Scan (marked leucocytes) normal parameters (CRP –ESR) with NO signs of loosening, impingement, bursitis, and NO suspicion of sensitivity to implant components Valutazione anamnestica (lesioni, ferite) e la caratterizzazione del dolore (VAS, tipo di dolore e dei tempi: sviluppato subito dopo l'intervento chirurgico, quando si è seduti, in piedi camminare, correre, a riposo, il tipo di riabilitazione post-operatoria, il ritmo circadiano del dolore) L'esame clinico: la localizzazione del dolore, doloroso attivo / passivo movimenti, segni di infiammazione (rossore, vampate di calore, versamento articolare), prove di induzione dolore, stabilità articolare e la lunghezza delle gambe e la valutazione allignement, ev. andatura di valutazione Aspirazione comune, CRP e / o ESR (compresi sinoviale), RX, RMN, TAC, scintigrafia ossea (leucociti marcati) normali parametri (PCR-VES) senza segni di allentamento, impingement, borsiti, e nessun sospetto di sensibilità ai componenti dell'impianto Aseptic Loosening or other mechanical causes Septic Loosening Painful Prosthesis (unknown causes) Surgical Revision and peri/post operative pharmacological support Consider for treatment with antiresorptive drugs