V Corso Nazionale Congiunto S.I.D.V.-G.I.U.V. /S.I.N.S.E.C. Ultrasonologia vascolare Diagnosi e terapia Ultrasuoni e ictus Bertinoro 29 Marzo 2007 Trombolisi D. Toni Unità di Trattamento Neurovascolare Policlinico Umberto I - Sapienza Università di Roma Coordinatore Nazionale SITS-MOST ed ECASS III

Piano della presentazione Il SITS-MOST in Europa Il SITS-MOST in Italia “aree grigie” e prospettive future

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SITS-MOST: metodi - 1 Fase Clinica : IV Criteri inclusione/esclusione: come nei trial precedenti (riportati nel “bugiardino”) Dose farmaco: 0.9 mg/kg, 10% bolo /1 min Dati di base demografici (età, sesso) tempi: ora esordio, ora arrivo, ora TC, ora terapia stato neurologico alla scala NIHSS TAC prima del trattamento

SITS-MOST: Metodi - 2 Variabili di esito clinico: primaria - sicurezza: SICH* a 36 ore mortalità a 3 mesi secondaria - efficacia: Rankin 0-2 a 3 mesi Statistica: analisi osservazionale e descrittiva confronto storico di percentuali (con I.C. 95% ) di SICH, morte e invalidità con quelle riportate in pazienti trattati con t-PA nei precedenti studi (RCT) * A. PH2 o PHr2 + ≥ 4 punti NIHSS (secondo protocollo SITS-MOST) B. qualunque sanguinamento + ≥ 1 punti NIHSS (secondo RCT) C. qualunque sanguinamento + ≥ 4 punti NIHSS (secondo studi ECASS)

N° Paesi partecipanti 14 Inizio: Europa: Dic 2002 N° centri attivi 287 Iceland and Norway are also participating and Switzerland is also to be incorporated. N° Paesi partecipanti 14 N° centri attivi 287 N° pazienti trattati 6483 Inizio: Europa: Dic 2002 Italia: Mar 2004 Fine: All: Apr 2006

Risultati: dati di base Variabili SITS-MOST N=6483 RCT Placebo N = 465 RCT t-PA N=464 Età, media (±DS) 68 (59-75) 67 (59-74) 69.6 (61-75) % donne 39.8 40.2 40.1 NIHSS, media (range) 12 (8-17) 14 (9-19) 13 (8-18) Ipertensione 58.7 60.7 59.7 Diabete 16.0 18.9 21.1 Fibrillazione atriale 23.9 20.0 20.7 Cardiopatia 7.5 15.3 13.2 Precedente ictus 10.1 12.7 13.8 Aspirina 29.8 28.8 36.4 Glicemia, mg/dl 116 (102-140) 124 (106-151) 119 (104-158) PAS, mmHg 150 (137-166) 152 (140-170) 156 (140-170) PAD, mmHg 81 (74-90) 86 (77-95.5) 84 (78-92)

SITS-MOST: esito clinico in confronto con i precedenti studi (percentuali e I.C. 95%) RCT Esito Clinico , I.C. 95% 0% 2% 4% 6% 8% 10% 15% 20% 25% 40% 45% 50% 55% 17.3 (14.1-21.1) Mortalità 701/6218 11.3 (10.5-12.1) 50.1 (45.5-54.7) Independenza a 3 mesi (Rankin 0-2) 3362/6136 54.8 (53.5-56.0) SICH (≥1 punto NIHSS + qualunque sanguinamento) 468/6438 8.6 (6.3-11.6) 7.3 (6.7-7.9)

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Caratteristiche dei centri per il SITS-MOST Solida esperienza nel trattamento dell’ictus acuto Accesso diretto alle unità di emergenza in cui il centro è inserito: il medico dell’unità di emergenza deve avere l’autorità di iniziare la trombolisi o deve poter interpellare immediatamente il medico dotato di tale autorità servizi diagnostici (TC e/o RM e laboratorio analisi) ed eventuali consulenze (cardiologica, rianimatoria, neurochirurgica) disponibili h 24 Reparto specializzato nella gestione dell’ictus acuto sotto la responsabilità di un neurologo o, in alternativa, di un medico: esperti nella gestione in emergenza del paziente CBV in grado di riconoscere e gestire le complicanze del trattamento con alteplase a capo di team multidisciplinare comprendente équipe infermieristica specializzata ed almeno un fisioterapista ed un logopedista

Caratteristiche dei centri per il SITS-MOST Reparto di terapia intensiva o semintensiva : dove ricoverare il paziente durante la terapia trombolitica ed il primo giorno di degenza che garantisca assistenza costante e qualificata nel monitorare livello di coscienza e stato neurologico generale che sia fornito di apparecchiature per il monitoraggio di P.A., ritmo cardiaco, ECG, Sat02 e temperatura corporea Medici, neuroradiologi e radiologi (valutazione TAC) con: esperienza di terapia trombolitica partecipazione a programmi di formazione clinica sulla terapia trombolitica nell’ictus partecipazione a programmi di formazione dedicati allo studio SITS-MOST

Attivazione dei centri SITS-MOST in Italia Autorità Sanitarie Locali (AS) per l’accreditamento del centro (secondo il D.M. 24 Luglio 2003, G.U. n. 190 del 18/08/2003) Centro Clinico Comitato Etico Locale (CE) per “nulla osta” finale Richiesta di partecipazione al centro internazionale di coordinamento al Karolinska Institut, su form elettronico al sito web www.acutestroke.org Richiesta inoltrata al Coordinatore Nazionale Attivazione del Centro dopo controllo delle approvazioni di AS e CE e della loro congruità col punteggio ad un questionario

SITS-MOST ITALY Aprile 2006 Centri Attivati N = 71 Centri Attivati Accreditati da AS ma non attivati Pronti secondo il questionario, ma non ancora accreditati Aprile 2006 Centri Attivati N = 71 SITS-MOST ITALY

Stato dei centri a termine studio SITS-MOST Italia: Stato dei centri a termine studio Attivati N = 71 Attivi N = 56 (79%) Centri con < 5 pz. trattati = 20 (35.7%) Centri con 5 - 9 pz. trattati = 11 (19.6%) Centri con  10 pz. trattati = 25 (44.6%)

Centri SITS-MOST attivi in Europa Paese N° centri Italia 56 Svezia 46 Spagna 44 Belgio 42 Regno Unito 31 Norvegia 24 Germania 22 Austria 22 Finlandia 20 Francia 15 Portogallo 6 Danimarca 5 Olanda 4 Grecia 3

Centri con esperienza di trombolisi precedente il SITS-MOST   ECASS I/II Attivi Nuovi Totale Altri SITS-MOST 67 (29%) 62 (27%) 102 (44%) 231 Italia 4 (7%) 11 (20%) 41 (73%) 56 71 (25%) 73 (25%) 143 (50%) 287

SITS-MOST: Italia vs Europa Variabili SITS-MOST-Italia N(%)/media (±DS) SITS-MOST-Altri P Età, media 68 (58-76) 68 (59-75) 0.37 Donne 231 (39%) 2350 (40%) 0.83 NIHSS, media 13.6 (±5.4) 12.6 (±5.8) 0.0001 Ipertensione 330 (56%) 3380 (57%) 0.19 Diabete 91 (16%) 929 (16%) 0.13 Fibrill. atriale 134 (23%) 1373 (23%) 0.97 Cardiopatia 28 (5%) 448 (8%) 0.02 Pregresso ictus 51 (9%) 592 (10%) 0.30 Aspirina 154 (26%) 1764 (30%) 0.11

SITS-MOST: esito clinico in confronto con i precedenti studi (percentuali e I.C. 95%) RCT Esito Clinico , I. C. 95% 0% 2% 4% 6% 8% 10% 15% 20% 25% 40% 45% 50% 55% SICH (≥1 punto NIHSS + qualunaue sanguinamento) Total 468/6438 8.6 (6.3-11.6) 7.3 (6.7-7.9) 6.5 (4.6-8.8) Italia 38/586

SITS-MOST: esito clinico in confronto con i precedenti studi (percentuali e I.C. 95%) RCT Esito Clinico , I. C. 95% 0% 2% 4% 6% 8% 10% 15% 20% 25% 40% 45% 50% 55% 17.3 (14.1-21.1) Mortalità Totale 701/6218 11.3 (10.5-12.1) 11.7 (9.3-14.7) Italia 68/581

SITS-MOST: esito clinico in confronto con i precedenti studi (percentuali e I.C. 95%) RCT Esito Clinico , I. C. 95% 0% 2% 4% 6% 8% 10% 15% 20% 25% 40% 45% 50% 55% 50.1 (45.5-54.7) Independenza a 3 mesi (Rankin0-2) Totale 3362/6136 54.8 (53.5-56.0) Italia 298/580 51.4 (47.2-55.5)

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SITS-MOST: “aree grigie” Quanti pazienti attualmente ricevono la trombolisi? Cosa fare dei pazienti ultra-ottantenni? Cosa fare per i pazienti che non giungono entro le tre ore?

SITS-MOST: “aree grigie” Quanti pazienti attualmente ricevono la trombolisi? Cosa fare dei pazienti ultra-ottantenni? Cosa fare per i pazienti che non giungono entro le tre ore?

Dati epidemiologici Incidenza ictus ischemico in Italia: circa 134.000 nuovi casi/anno Pazienti potenzialmente trattabili: circa 20.000/anno Pazienti trattati nel SITS-MOST: circa 300/anno 0.2% del totale dei pazienti con ictus ischemico 1.5% dei pazienti trattabili

SITS-MOST ITALY Aprile 2006 Centri Attivati N = 71 Centri Attivati Accreditati da AS ma non attivati Pronti secondo il questionario, ma non ancora accreditati Aprile 2006 Centri Attivati N = 71 SITS-MOST ITALY

SITS-MOST ITALY Marzo 2007 Centri Attivati N = 78 Centri Attivati Centri attivati dopo SITS-MOST Accreditati da AS ma n on attivati Pronti secondo il questionario, ma non accreditati Marzo 2007 Centri Attivati N = 78 SITS-MOST ITALY

Attualmente In tutta Europa, Italia compresa, meno del 2% dei pazienti con ictus ischemico vengono trattati con trombolisi L’identificazione/implementazione di nuovi centri specializzati nel trattamento delle malattie cerebrovascolari, nei quali eseguire la trombolisi, deve proseguire Progetto SITS 2009 @ 5%: arrivare entro il 2009 a trattare almeno il 5% dei pazienti con ictus in tutta Europa

Registro Nazionale degli Interventi in Emergenza/Urgenza proposta di registro che prosegua quello della trombolisi i.v. e sia esteso ad altri interventi di emergenza/urgenza: trombolisi i.a. trombectomia meccanica TEA stenting identificazione/attivazione di nuovi centri per la trombolisi i.v. secondo le stesse procedure utilizzate nel SITS-MOST identificazione/attivazione di gruppi di (neuro)radiologi interventisti e di chirurghi vascolari che operano nei centri già attivati o di nuova attivazione per la trombolisi i.v. centro ictus (stroke unit) come team leader nella gestione del paziente cerebrovascolare acuto

SITS-MOST: “aree grigie” Quanti pazienti attualmente ricevono la trombolisi? Cosa fare dei pazienti ultra-ottantenni? Cosa fare per i pazienti che non giungono entro le tre ore?

Pazienti > 80 anni vs pazienti ≤ 80 anni (SITS-ISTR) Esito clinico (%) Età > 80 (N=977) Età ≤ 80 (N=11.500) SICH* 9.0 (7.3-11) 7.3 (6.8-7.8) Mortalità entro 3 mesi 27.8 (24.9-30.8) 13.9 (13.2-14.6) Indipendenza a 3 mesi 27.4 (24.5-30.4) 48.9 (48.0-49.9) * ≥ 1 punto NIHSS + qualunaue sanguinamento

Thrombolysis in Elderly Stroke - TEST Fase Clinica: IIIb Pazienti: età > 80 anni,  3 ore dall’esordio dei sintomi Criteri inclusione/esclusione: come nel SITS-MOST più NIHSS > 17 glicemia > 200 mg/dl (valori di 200-300 mg/dl possono essere considerati se scendono < 200 mg/dl con terapia ipoglicemizzante prima della somministrazione della terapia in studio) Dose farmaco: 0.9 mg/kg, 10% bolo /1 min Confronto: terapia standard

Thrombolysis in Elderly Stroke - TEST Misure di esito clinico: primaria - efficacia: mRS 0-2 a 90 giorni secondaria - sicurezza: sopravvivenza a 90 giorni mortalità dovuta all’ictus eventi avversi SICH: peggioramento clinico 1 punto alla NIHSS in presenza di qualunque tipo di sanguinamento intracerebrale incidenza di erniazione cerebrale e di edema sintomatico parametri vitali

SITS-MOST: “aree grigie” Quanti pazienti attualmente ricevono la trombolisi? Cosa fare dei pazienti ultra-ottantenni? Cosa fare per i pazienti che non giungono entro le tre ore?

Studi di trombolisi oltre le 3 ore Studio DT esordio terapia Selezione pazienti ECASS III 3-4.5 ore clinica; TAC IST 3 0-6 ore clinica; TAC DIAS 3-9 ore clinica; RM DW/PW

Patient accrual in Europe 628 pazienti al 21 mar. 2007 2003 2004 2005 2006 2007

Patient accrual in Italy 117 pazienti al 21 mar. 2007 2003 2004 2005 2006 2007

ECASS III active centres and N° patients Country N° centres N° patients Italy 13 117 Germany 17 108 Spain 13 87 France 14 86 Austria 10 44 Slovakia 4 36 Denmark 3 28 Switzerland 4 20 Belgium 4 17 United Kingdom 7 15 Czech Republic 3 13 Finland 3 13 Norway 3 13 Sweden 4 12 Portugal 2 10 Netherland 2 3 Hungary 2 3 Greece 2 2 Poland 1 1

G.T. 85 anni; storia di FAP: ultimo episodio 24 ore prima 6/2/07: emiplegia destra, afasia globale, deviazione capo/occhi verso sinistra: NIH 19 DT esordio/arrivo in DEA: 105 min DT door-to-needle 85 min Controllo a 18 ore 14/2/07 NIH 7 28/3/07 mRS 2

Conclusioni - 1 I risultati del SITS-MOST indicano che l’uso di routine del t-PA entro 3 ore dall’esordio dei sintomi di un ictus ischemico è sicuro ed efficacie come nei RCTs I centri Italiani hanno ottenuto risultati comparabili a quelli dei rimanenti centri Europei L’Italia ha pienamente conseguito il principale scopo dello studio SITS-MOST, ovvero l’implementazione della trombolisi in nuovi centri In Italia il SITS-MOST ha dato una spinta decisiva all’implementazione di centri ictus approvati dalle autorità sanitarie L’offerta terapeutica va estesa nel territorio con l’organizzazione di nuovi centri ictus esperti

Conclusioni - 2 L’implementazione di tecniche diagnostiche avanzate è fondamentale per identificare “finestre terapeutiche” individuali ben oltre le 3 ore Quale ruolo per gli ultrasuoni? Selezione dei pazienti Terapia add-on Monitoraggio della ricanalizzazione: passaggio a trombolisi i.a./trombectomia Definizione/monitoraggio della perfusione Quale ruolo per la ricerca italiana con gli ultrasuoni nel paziente con ictus ischemico da sottoporre a trombolisi?