L’immunità innata e adattativa

IMMUNITA’ Stato di resistenza di un organismo animale ad un particolare microrganismo o virus patogeno Cellule linfoidi e sistema reticolo-endoteliale IMMUNITA’ INNATA (aspecifica e sempre presente ) IMMUNITA’ ADATTATIVA (all’infezione): -Immunità umorale(Ag-specifica) -Immunità cellulo-mediata (Ag-specifica)

Funzioni del sistema immunitario Specificità di risposta Memoria Tolleranza

Specificità di risposta Il sistema immunitario ha il compito di riconoscere le macromolecole estranee (proteine e polisaccaridi) e di attivare nei confronti di ciascun antigene una risposta specifica che si estrinseca con la produzione di Ab o con l’attivazione di particolari popolazioni di linfociti o con ambedue le risposte.

Memoria immunologica Consiste nel fatto che una volta che il SI ha reagito con un determinato Ag, la risposta nei confronti dello stesso Ag che si ripresenti nell’organismo anche dopo molto tempo (anni) è molto più rapida ed intensa rispetto alla risposta primaria.

Tolleranza Il SI di un organismo animale è incapace di attivarsi nei confronti dei potenziali Ag dell’organismo stesso, essendo di norma in grado di distinguere le macromolecole proprie (self) da quelle estranee (non-self).

La risposta immunitaria innata è mediata da: Fagociti (neutrofili, monociti e macrofagi) Cellule che rilasciano mediatori dell’infiammazione (basofili, mastociti ed eosinofili) Cellule natural killer (NK) Proteine del complemento Proteine di fase acuta Citochine

La risposta immunitaria adattativa: A differenza di quella innata, si acquisisce in seguito all’esposizione ad uno specifico Ag e include: Cellule presentanti l’antigene (APC) quali macrofagi e cellule dendritiche proliferazione di linfociti B Ag-specifici Proliferazione di linfociti T Ag-specifici Produzione di anticorpi, linfociti T citotossici (CTLs) e citochine

Le citochine Si tratta di sostanze solubili di natura polipeptidica o glicoproteica Sono prodotte principalmente da linfociti B, T e cellule APC ( macrofagi e DCs) ma anche da cellule non appartenenti al SI Funzione immunoregolatrice: attraverso il legame a specifici recettori espressi sulla superficie cellulare regolano e coordinano la risposta immunitaria

Citochine:principali attività biologiche

Aspergillus fumigatus

Principali manifestazioni cliniche: Forma invasiva primaria Forma invasiva secondaria Aspergilloma Aspergillosi broncopolmonare allergica L’AI è la principale causa di polmonite nosocomiale e morte nei pz sottoposti a trapianto allogenico di midollo osseo (90% di mortalità)

L’aspergillosi invasiva Polmonite acuta con tendenza alla cavitazione Invasione e distruzione del tessuto polmonare da parte delle ife Rapidamente progressiva Disseminazione per via ematica (rene,cervello) o estensione per contiguità al polmone circostante o in altra sede adiacente Tossicità degli antifungini sistemici

Modulazione dell’immunità innata: nuova strategia terapeutica Rappresenta il principale sistema di difesa verso le infezioni fungine: 1)fagocitosi e rilacio di composti ad azione microbicida 2)stimola e coordina la risposta immunitaria acquisita Ag-specifica (citochine, processazione e presentazione dell’Ag)

Principali mediatori cellulari dell’immunità innata: Monociti e macrofagi Neutrofili Cellule dendritiche

IMMUNITA’ INNATA IMMUNITA’ ADATTATIVA

L’immunità innata e adattativa

La cellula dendritica attiva il linfocita T helper CD4+:

Attivazione dei linfociti T helper CD4+ in Th1/Th2:

Le cellule dendritiche: Originano da precursori midollari A livello ematico 2 subsets di DCs immature: CD11c+ e CD11c- In base alla localizzazione: - di Langerhans (cute e mucose) - dendritiche interstiziali (cuore,fegato,polmone,GI) -dendritiche interdigitanti (aree T-dipendenti di timo e linfonodi) - dendritiche circolanti (sangue e linfa)

La cellula dendritica:

La cellula dendritica: Rappresenta il principale sistema di connessione tra la risposta immunitaria innata e quella acquisita, essendo l’ unica cellula in grado di modulare il fenotipo T helper in senso Th1 o Th2 in funzione del tipo di Ag fungino che riconosce (plasticità funzionale)

I toll-like receptors

Toll-like receptors Meccanismo primitivo di riconoscimento dell’Ag: identificano molecole comunemente associate ad organismi pericolosi o dannosi Sono espressi da DCs, macrofagi, neutrofili, cellule epiteliali ed endoteliali. Fino ad oggi si conoscono 10 differenti proteine transmembrana appartenenti alla famiglia TLRs TLR2,TLR4,TLR9: partecipano al riconoscimento delle diverse forme fungine

I Toll-like receptors

Scopi del nostro studio La modulazione farmacologica dell’ immunità innata allo scopo di attivare la risposta antinfettiva La manipolazione molecolare dell’immunità innata allo scopo di allestire vaccini terapeutici antinfettivi

Modulazione farmacologica: Studio degli effetti della Tα1: peptide sintetico di 28 aa, analogo al peptide timico di origine naturale In vitro: -Attiva le DCs esposte a conidi di A.f.: fagocitosi MHC di classe II molecole di costimolazione produzione di IL-12 espressione di TLRs (TLR2, TLR9)

Modulazione farmacologica: In vivo: -Riduce drasticamente la crescita fungina e il danno del parenchima polmonare (sopravvivenza > 60 gg) - Stimola l’attivazione della risposta Th1 Ag-specifica

La T1 protegge dall’aspergillosi invasiva i topi sottoposti a BMT

Vaccinazioni terapeutiche La transfezione con RNA fungino attiva le DCs La somministrazione sottocutanea di DCs transfettate con RNA di conidi modifica il decorso dell’A.I. nei topi sottoposti a BMT, indirizzando l’attivazione linfocitaria in senso Th1

Le DCs transfettate con RNA di conidi proteggono dall’ A. I Le DCs transfettate con RNA di conidi proteggono dall’ A.I. i topi sottoposti a BMT

Prospettive in campo clinico: Terapia combinata (ormone timico e amfotericina B) e vaccinazioni terapeutiche nei BMT Vaccinazioni terapeutiche antitumorali Terapia immunomodulante e vaccinazioni terapeutiche in pazienti HIV+